慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者感染耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的危险因素分析

陈进永，许志明，林荣繁，邓岳凤 （广东省廉江市人民医院呼吸内科，广东廉江 524400）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种呼吸系统常见多发病，COPD急性加重(AECOPD)是患者就诊入院、生活质量下降和致死致残过程加速的最常见原因[1]。目前研究表明，细菌感染是AECOPD主要诱因，鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii，AB) 是感染AECOPD患者常见的病原菌[2]。近年来，由于抗生素大量使用原因，AB的耐药性日益严重，特别是耐亚胺培南AB (imipenem-resistantAcinetobacter baumannii, IRAB)的检出率逐渐增加，这给AECOPD的治疗带来极大的难题[3]。本研究将探讨AB的耐药特点及IRAB感染的危险因素，以期为AECOPD的诊治和降低IRAB感染发生率提供依据。

1 资料和方法

1.1 实验菌株来源

2017年1月至2019年11月在AECOPD患者下呼吸道中分离114株AB，AB来源于我院呼吸内科。鲍曼不动杆菌ATCC19606(药物敏感性试验质控株)由本院检验科提供。

1.2 药物敏感性试验及分组

采用全自动微生物分析仪(BD PHOENIX100)检测AB对头孢他啶、哌拉西林、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、阿米卡星、多粘菌素B、复方新诺明、替加环素及米诺环素等的药物敏感性，药物敏感性试验结果判断依据美国临床和实验室标准协会的标准[4]。根据AB对亚胺培南是否敏感把菌株分为IRAB组和亚胺培南敏感AB(imipenem-sensitiveAcinetobacter baumannii，ISAB)组。

1.3 AB在各级COPD中的分布

评估AECOPD患者的临床严重程度分级，统计总体AB在各级 COPD 中的分布情况。COPD 临床严重程度分级：第1秒用力肺活量(forced expiratory volume in one second，FEV1)<30%预计值，FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<70%为 IV级(极重度)；30%预计值≤FEV1<50%预计值，FEV1/FVC<70%为Ⅲ级(重度)；50%预计值≤FEV1<80%预计值，FEV1/ FVC<70%为Ⅱ级(中度)；FEV1≥80%预计值，FEV1/FVC<70%为Ⅰ级(轻度)[5]。

1.4 IRAB感染危险因素分析

统计IRAB感染危险因素(年龄≥60岁、男、住院时间≥30 d、糖尿病、使用替加环素、使用碳青霉烯类抗生素、低蛋白血症、机械通气时间>7 d、使用抗生素类型≥2种、使用抗生素≥7 d、长期吸入糖皮质激素、入院APACHEⅡ评分>20分、入住ICU时间>7 d、右心衰、上1年因AECOPD住院≥1次、COPD临床严重程度分级≥Ⅲ级、常规吸痰)，先进行单因素分析，再进行多因素分析。

1.5 统计学处理

统计软件为SPSS24.0。计数资料采用Yates或Pearson卡方检验分析数据，危险因素采用单因素分析(当P<0.1时纳入多因素Logistic回归分析)。独立危险因素采用多因素Logistic回归分析，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 药物敏感性试验结果

IRAB占AB总数的73.7%(84株)，ISAB占26.3%(30株)。头孢他啶、哌拉西林、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、环丙沙星、阿米卡星在IRAB组的耐药率明显高于ISAB组(P<0.01或0.05)。药物敏感性试验结果见表1。

2.2 AB在各级COPD中的分布情况

114株AB在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级COPD的构成比分别是8.8%(10株)、16.7%(19株)、49.1%(56株)、25.4%(29株)。IRAB在Ⅲ～Ⅳ级COPD的构成比明显高于Ⅰ～Ⅱ级COPD(P<0.01)，见表2。

表1 两组耐药株检出结果比较 株(%)

表2 两组各级COPD的分布情况 株(%)

2.3 IRAB感染危险因素的单因素分析

危险因素住院时间≥30 d、糖尿病、使用替加环素、使用碳青霉烯类抗生素、机械通气时间>7 d、入院APACHEⅡ评分>20分、入住ICU时间>7 d、上1年因AECOPD住院≥1次、COPD临床严重程度分级≥Ⅲ级及常规吸痰等均符合多因素Logistic回归分析的纳入条件(均P<0.1)，见表3。

2.4 IRAB感染危险因素的多因素分析

危险因素包括住院时间≥30 d、使用替加环素、使用碳青霉烯类抗生素、机械通气时间>7 d、入住ICU时间>7 d、COPD临床严重程度分级≥Ⅲ级的P值均<0.05，见表4。

3 讨论

本组IRAB占AB总数的73.7%，略低于暨南大学附属第一医院的检出率(81.3%)[6]，但高于新疆医科大学附属肿瘤医院ICU的30.67%[7]，提示各地区和各科室的IRAB检出率存在差异，呼吸内科医护人员应考虑到IRAB在AECOPD患者中的特点，从而进行个体化处理。鉴于IRAB的构成比如此之高，呼吸内科医护人员应采取措施预防像台北国防医学中心三军总医院出现IRAB暴发流行的情况出现[8]，例如进行手卫生教育和建立危重值预警系统等，对怀疑是IRAB感染的AECOPD患者，应及时送检标本，并根据AECOPD患者的病情和药物敏感性结果合理使用药物。

表3 IRAB感染危险因素的单因素分析 株(%)

表4 IRAB感染危险因素的多因素分析

本研究发现耐药率超过50%的抗生素有9种之多(如头孢他啶、哌拉西林、头孢吡肟等)，提示感染AECOPD患者AB的耐药形势极其严峻，上述抗生素在经验用药时要慎重，平时应严格按照药物敏感性结果进行用药，从而避免上述抗生素的耐药率进一步升高。耐药率较低的抗生素仅4种(阿米卡星、多粘菌素B、替加环素、米诺环素)，提示如有适应证，经验用药时应尽量使用上述4种药物，但也应密切关注上述抗生素的不良反应(例如替加环素相关急性胰腺炎等)。头孢他啶、哌拉西林、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、环丙沙星、阿米卡星在IRAB组的耐药率明显高于ISAB组，其机制可能是AB对碳青霉烯类抗生素的耐药机制主要包括外膜孔蛋白改变、产碳青霉烯酶、外排泵活性增强、整合子机制以及青霉素结合蛋白位点改变等，而这些机制中除了可导致亚胺培南耐药外，还可导致其他抗生素耐药，如外排泵活性增强可导致氟喹诺酮类抗生素环丙沙星耐药[9]。IRAB在Ⅲ～Ⅳ级COPD的构成比明显高于Ⅰ～Ⅱ级COPD，提示AECOPD的病情越严重其感染细菌的耐药性也越严重，这与钟如柱等[10]报道的类似。

糖尿病与AECOPD患者感染IRAB关系密切，这可能与糖尿病患者免疫力常低下，并发症较多，接受机械通气等操作也较为常见有关。入院APACHEⅡ 评分>20分也与AECOPD患者感染IRAB 关系密切，可能是因为入院APACHEⅡ评分越高，说明AECOPD患者病情越严重，接受侵袭性操作和使用高级抗生素(如碳青酶烯类抗生素)的概率也越高，从而易导致AECOPD患者感染IRAB或使原来感染的AB获得相关耐药基因。

IRAB广泛存在医院环境中，住院时间越长，患者接触到IRAB和发生感染的概率也越高；同时，住院超过30 d的AECOPD患者的病情比较严重，免疫力也较为低下，接受侵入性操作的概率也高，因此容易感染IRAB[9]，因此住院时间≥30 d是AECOPD患者感染IRAB的独立危险因素。使用替加环素和碳青霉烯类抗生素均是AECOPD患者感染IRAB的独立危险因素，这与国内外报道的一致[11-12]，这可能与替加环素和碳青霉烯类抗生素均容易导致ISAB菌株减少，最后使患者出现菌群失调，进而使IRAB大量繁殖成为致病菌有关[11]。机械通气时间>7 d亦是AECOPD患者感染IRAB的独立危险因素，可能是因为机械通气可机械性阻断黏液纤毛运动，使呼吸道丧失对空气的滤过功能以及导致黏液停滞，同时气管插管尖端等可损伤气管上皮进而破坏气管的生理屏障，最后降低患者的抵抗力有关。IRAB在ICU 环境中分布广泛且长期存活，同时入住 ICU的患者的病情危重，免疫力低下，侵入性操作较多，因此入住ICU时间>7 d是AECOPD患者感染IRAB的独立危险因素。COPD临床严重程度分级≥Ⅲ级是AECOPD患者感染IRAB的独立危险因素，可能是此类患者病情重，急性加重期持续时间、住院时间和抗菌药物使用时间均长，进而增加IRAB感染的风险[10,12]。

综上所述，感染AECOPD患者AB的耐药形势严峻(尤其是IRAB)，IRAB感染COPD 临床严重程度分级≥Ⅲ级的患者最为常见，而且AECOPD患者感染IRAB的危险因素众多，其中住院时间≥30 d、使用替加环素、使用碳青霉烯类抗生素、机械通气时间>7 d、入住ICU时间>7 d、COPD临床严重程度分级≥Ⅲ级均是独立危险因素。