YKL-40在2型糖尿病肾病患者早期诊断中的临床价值

张 燕,张少利,杨 明,熊会玲

(河南省直第三人民医院，郑州 450000)

我国成人糖尿病患病率已达11.6%，城市患病率高达14.3%[1-2]。近几年我国糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)的患病率显著增加，社区2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者DN患病率为30%～50%，1型糖尿病患者DN患病率约为30%[3-4]。在我国50～60岁人群中，DN是导致终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的首因[5-6]。近年来，炎症在DN中的作用受到人们的重视[7]，某些关键炎症因子为 DN 病情判断提供了关键线索，如白介素-6、血浆肿瘤坏死因子受体(TNFR)等对于患者早期肾功能下降以及ESRD进展都有较好的预测价值[8-9]。研究[10-12]显示，几丁质酶3样蛋白1(Chitinase 3-like protein 1，YKL-40)在炎症反应的细胞增殖、迁移、分化等病理过程中存在一定作用，可介导多种炎症因子表达分泌，参与炎症相关信号通路并促进微血管生成[13]。YKL-40可以作为炎症的标记物，预测心血管疾病、动脉粥样硬化等疾病的发生和发展[10,14-15]。而血清YKL-40水平随糖尿病视网膜病变病变的严重程度增高而升高[16]，血清YKL-40炎症因子在微量白蛋白尿的T2DM患者中明显升高[10,17]，这些研究都表明血清YKL-40可能与DN早期的发生、发展存在相关性。本研究旨在探讨血清YKL-40与T2DM肾病患者早期病情变化的关系，为临床生物标志物的研究和应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究收集2013年1月至2017年1月在我院肾内科接受治疗的624例T2DM患者，145例T2DM患者尿蛋白异常患者作为试验组，同时选择110例T2DM尿蛋白指标无异常的患者作为对照组。

纳入标准：① 已在县级及以上医院诊断的T2DM患者。② 确诊为DN者。③ 患者愿意接受随访治疗。排除标准：① 非2型糖尿病患者。② 患有心脑血管等严重原发性疾病患者。③ 肾活检前已是ESRD患者。④ 其他严重炎性病变患者。

1.2 检测方法及指标

患者的住院资料和实验室信息由病例资料获取，包括糖尿病患者的年龄、性别、病程、体重指数(body mass index，BMI)、血清YKL-40、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、初期蛋白尿、血肌酐(serum creatinine，SCr)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)等水平。

患者DN分期参照美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)(2012)推荐筛查和诊断微量白蛋白尿水平分期依据：① 对照组，尿蛋白含量<30 μg/mg。② 试验组为早期DN患者，尿蛋白含量为30～299 μg/mg，血压轻度升高。

1.3 统计方法

2 结果

2.1 早期DN患者与对照组资料分析

试验组受试者的病程、FBG、HbA1c、YKL-40等与对照组间均有统计学差异(P<0.05)，见表1。

2.2 YKL-40与其他指标相关性分析

目前，临床确诊早期DN的辅助诊断主要是蛋白尿、糖尿病病程和视网膜病变等指标，本研究显示YKL-40与蛋白尿、视网膜病变、HbA1c和患者年龄等指标呈正相关,r分别为0.574、0.395、0.463和0.114(P<0.05);YKL-40与患者糖尿病病程相关性无统计学意义(r=0.109,P>0.05)，见表2。

表2 YKL-40与DN辅助诊断指标相关性分析

2.3 YKL-40对DN诊断的ROC曲线分析

YKL-40对DN诊断的浓度-时间曲线下面积(area under the concentration-time curve，AUC)为0.815(95%CI:0.760～0.870)，灵敏度为90.1%，特异度为78.2%。此时，YKL-40值为48.1 ng/mL，见图1。

图1 YKL-40对DN早期诊断的ROC曲线

2.4 早期DN发生的影响因素分析

用logistic回归分析患者相关指标与早期DN发生的相关性，因变量(1=对照组，2=试验组)。单因素分析显示，病程、HbA1c、视网膜病变、YKL-40和FBG对患者的早期DN发生存在影响(P<0.05)。进一步多因素分析可见，HbA1c(OR=1.124)、视网膜病变(OR=1.118)和YKL-40(OR=1.075)与T2DM患者早期DN发生存在相关性(P<0.05)，见表3。

表3 早期DN发生的logistic分析

3 讨论

糖尿病肾脏病变占我国住院患者比率由0.71%(2010年)增长为1.1%(2015年)，在慢性肾脏病(CKD)肾活检结果中DN诊断占第二位(20.76%)[18]。由此可见，我国DN发病率呈持续升高的趋势，严重危害人民健康。目前DN诊断标准为尿中微量白蛋白>30 mg/24 h，或尿白蛋白与肌酐比值>30 mg/g，然而事实上在此之前患者肾脏的结构与功能已经发生了变化。慢性微炎症状态在DN的发病过程中起重要作用，某些关键炎症因子为DN的病情判断提供了关键线索。YKL-40是慢性炎症的标志物，除了作为多种癌症预后不良的标志物外，该标志物还与T2DM的动脉粥样硬化、风湿性疾病、动脉僵硬度、脑卒中和死亡率等有关[11,19-20]。目前，研究显示YKL-40在T2DM患者血清中浓度升高，YKL-40水平在T2DM患者的脂肪组织中也是上升的，其可能参与脂肪细胞相关炎症反应[10,21-22]。

T2DM患者血清中YKL-40水平与蛋白尿水平呈正相关[10,23]。本研究结果显示，早期DN患者的YKL-40[(65.3±11.2)vs(36.4±9.7)]水平明显高于无肾病损伤的T2DM患者，这与Han[23]等的研究结果一致。早期DN患者的YKL-40水平略高于于志暄[17]等的研究结果，主要原因可能是人群特异性、样本量存在一定差异。但综上各项研究[17,23-24]显示，早期DN患者的YKL-40水平明显升高。

目前，DN主要辅助诊断指标有eGFR、患者是否出现蛋白尿、糖尿病病程以及视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)等。对于1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)患者，自然病程和进展时间线有助于DN的诊断，且95%的T1DM和DN患者患有糖尿病视网膜病变。但对于T2DM患者，视网膜病变仅与60%～65%病例中的DN一致[25]。DN进展的最大预测指标是蛋白尿，但对于T2DM患者而言，肾病前2期患者蛋白尿并无异常，而且在诊断之前患者可能就已经出现蛋白尿，相关研究也显示高达25%的T2DM患者和肾功能减退的患者很少或没有蛋白尿[25-26]。由此可见，T2DM肾病患者的早期诊断凭借临床化验指标的诊断尚存在一定的问题。本研究将YKL-40水平与辅助临床指标相关性进行分析，显示YKL-40与蛋白尿、视网膜病变、HbA1c以及患者年龄呈正相关(P<0.05)。本研究与前期研究结果相一致[16-17,23]，进一步证明YKL-40可以作为DN早期诊断的炎症标志物。

将尿白蛋白与肌酐比值>30 mg/g作为DN诊断标准，其特异性和敏感性虽然并非100%，但是其对DN的筛查意义明显。因此，本研究以尿白蛋白与肌酐比值>30 mg/g作为标准分析YKL-40对早期DN的诊断价值。结果显示，YKL-40的ROC曲线下面积AUC为0.815(95%CI:0.760～0.870)，灵敏度为90.1%，特异度为78.2%，此时YKL-40临界值为48.1 ng/ml。本研究首次探讨YKL-40对于早期DN的诊断价值，其灵敏度与特异度比较高，但YKL-40作为炎症因子，其在炎症反应中的具体机制还有待明确[10]。在腹膜透析患者中，YKL-40可达241.5 ng/mL，在对早期DN的诊断中目前尚无临界值参考。虽然，研究显示[10,16-17,23]血清YKL-40在出现微量白蛋白尿的T2DM患者中明显升高，其可能与早期DN的发生发展相关，但YKL-40作为炎症标志物对DN的病情进行判断(尤其是临界值的确定)尚需更多的临床研究来作依据。

T2DM患者进展为DN的危险因素包括年龄(≥50岁)、病程(≥10年)、收缩压、高血脂、高HbA1c、高C反应蛋白(CRP)等[27]。本研究分析可见HbA1c(OR=1.124)、视网膜病变(OR=1.118)和YKL-40(OR=1.075)与早期DN发生存在相关性。本研究中，HbA1c对于T2DM患者早期DN发生存在一定的影响。Umanath等[25]研究显示，对于T2DM患者，强化血糖控制对于心血管风险和保护肾功能没有益处，由此可见T2DM患者DN进展的影响和控制因素等都需更进一步的研究。本研究以YKL-40是否高于48.1 ng/ml为分组水平，可见YKL-40>48.1 ng/ml患者早期DN发生的可能性比低水平YKL-40患者要高7.5%。

综上所述，虽然本研究基于一些限制不能完全控制相关混杂因素，如吸烟、治疗药物方案、运动、营养等。但YKL-40在T2DM患者早期肾功能的病情进展中存在必然的变化，并且与患者的蛋白尿、视网膜病变情况等存在相关性，因此探讨YKL-40作为炎症标志物对DN早期病情进行诊断具有较高的临床意义，其准确性(尤其是临界值的确定)尚需更多的临床研究来作依据。