肺大细胞神经内分泌癌的临床特点

张坤，王静，张辉，周晓蕾

(1.郑州大学第一附属医院 呼吸内科，河南 郑州 450000；2.河南省胸科医院 呼吸内科，河南 郑州 450000)

肺癌目前是全世界发病率和死亡率最高的癌症，其中肺大细胞神经内分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)是临床少见的肺高级别神经内分泌癌，发病率约占肺癌的3%[1]，于1991年由Travis等[2]首次命名。LCNEC恶性程度高、误诊率高、预后差，是肺癌中发病率最低的一种类型，在临床中缺乏大数据研究支持，导致其诊断、治疗及预后存在较大争议。本研究回顾性分析37例LCNEC患者的临床特点及诊疗方案，以期为LCNEC的临床诊疗提供更多参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2012年6月至2015年6月于郑州大学第一附属医院就诊经病理确诊的37例LCNEC患者，其中男35例，女2例，年龄35～77岁，平均(60.2±8.7)岁，31例患者有吸烟史，均为男性，吸烟指数30～2 100，平均823.2±354.2。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断方法37例患者中7例经手术确诊，11例经气管镜下确诊，19例经CT引导下确诊，病理诊断参考2015年WHO提出的组织病理学诊断标准，肿瘤分期标准采用国际肺癌研究协会2009年第7版肿瘤-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis，TNM)分期系统。

1.3 治疗方法10例患者接受手术治疗，围手术期无死亡，其中8例患者接受术后辅助化疗，分别用依托泊苷、培美曲塞、多西他赛和紫杉醇等联合铂类化疗方案。共有16例接受放射治疗，其中2例接受同步放疗，13例出现头颅转移后接受头颅放疗，1例进展后再接受放疗。

1.4 疗效评价标准按照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1版本进行评估。

1.5 随访进行电话随访，随访期为自确诊之日至随访截止日期或死亡日期，随访截止至2019年6月30日，随访成功率为100%。

1.6 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件处理数据。Kaplan-Meier法计算生存率，组间差异采用log-rank检验；单因素及多因素分析采用Cox比例风险回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现首发症状为咳嗽者18例(48.65%)，咯血、痰中带血者5例(13.51%)，胸痛者7例(18.92%)，浅表淋巴结肿大者2例(5.41%)，常规体检发现肺占位者4例(10.81%)，胸闷者1例(2.70%)。

2.2 胸部影像学表现肿块位于左肺者19例，位于右肺者18例；中央型13例，周围型24例。肿瘤最大径10.7 cm，平均(4.6±1.8)cm。CT表现为结节或肿块影，边界不规则，可有分叶、毛刺等表现，增强后呈中度均匀或不均匀强化，其中有23例患者有纵膈淋巴结转移。

2.3 病理及免疫组化患者均接受病理与免疫组化检查，10例为手术切除标本，肉眼下表现为切面为灰白色或灰褐色的结节样肿块，触摸时质地较韧，可有出血及坏死等表现。镜下表现多以巢状或片状生长为主，局部呈栅栏状、菊形团样或梁状结构。肿瘤细胞外形呈多角形表现，体积大，细胞质丰富，细胞核大且染色较深，核仁明显，染色后呈细颗粒状或空泡状表现，细胞分裂旺盛，多数可见核分裂像存在，可存在片状坏死区域。免疫组化标记物Syn、CgA、CD56阳性表达率分别为75.7%、54.1%、67.6%。见表1。

表1 37例LCNEC患者免疫组化表达结果(n)

2.4 疗效及预后至随访截止日期，共有28例患者死亡，9例患者生存，生存期为4.8～43.1个月，中位生存期为16.2个月。单因素分析结果显示，TNM分期、淋巴结转移和治疗方法是预后的影响因素(均P<0.05)。见表2。多因素分析显示，TNM分期早、淋巴结无转移手术是预后的独立影响因素(均P<0.05)。见表3。

表2 37例LCNEC患者的临床特征与生存率的关系(n，%)

表3 37例LCNEC患者预后多因素分析

注：b—偏回归系数；SE—标准误；RR—相对危险度；CI—置信区间。

3 讨论

LCNEC发病率较低，具有神经内分泌特征[3]。在有吸烟史的中老年男性患者中发病率高。本研究中男性占94.6%，吸烟者占83.8%，患病年龄35～77岁，平均(60.2±8.7)岁，与Fasano等[4]研究报道相似。与其他类型的非小细胞肺癌相比，LCNEC临床表现缺乏特异性，本研究中咳嗽、咯血、痰中带血者23例，胸痛者7例，浅表淋巴结肿大者2例，无症状体检发现肺占位者4例，胸闷者1例，未出现副肿瘤综合征，可能与本研究样本量较小有关。

LCNEC的胸部CT表现无特异性，Akata等[5]分析了LCNEC的影像学特点，指出LCNEC可发生于各肺叶，表现为边界清或不清的中央型或周围型肿块影，中央型可表现为肺门肿块，部分患者可出现阻塞性肺炎、肺不张或纵膈淋巴结肿大。可伴有分叶、毛刺、胸膜牵拉征等表现，增强后强化不均匀，肿块内部密度不均匀，偶伴有坏死，但空洞、钙化少见[6]。本研究中，周围型病变占64.9%，中央型占35.1%，8例表现为阻塞性肺炎、阻塞性肺不张，22例合并肺门及纵膈淋巴结肿大，4例伴胸腔积液，肿瘤平均直径4.6 cm。

LCNEC诊断困难，需经气管镜或肺穿刺活检取材或手术病理确诊，但气管镜或肺穿刺活检病理有时标本量太少，需二次活检，目前诊断LCNEC的主要方法是手术，同时也是治疗的首选方法[7]。本研究中19例患者经CT引导下肺穿刺，11例经气管镜，与肿块多为周围型有关。LCNEC的病理诊断中，细胞较大，呈多边形，核仁明显，癌细胞呈片块状、栅栏状，形似花瓣样，常伴有大片坏死[8]，这是与小细胞肺癌鉴别的要点之一。

由于LCNEC早期表现无特异性、恶性程度高、诊断比较困难等特点，多数患者就诊时已出现局部浸润或远处转移。目前手术被认为是LCNEC的首选治疗方案[9-10]，早期患者手术后能明显获益，多因素分析提示，早期接受手术治疗的患者预后较好。Kim等[11]研究提示术后辅助化疗可减少病理分期Ⅱ期以上患者的肿瘤复发率。

有研究认为联合使用铂类药物化疗对LCNEC是有效的[12-14]。本研究中6例患者未治疗，31例患者接受化疗，其中25例接受依托泊苷联合铂类，2例接受多西他赛联合铂类，3例接受培美曲塞联合铂类。本研究单因素及多因素分析显示，TNM分期早、淋巴结无转移和接受手术的患者生存率较高。

综上所述，LCNEC好发于有大量吸烟史的男性，临床表现缺乏特异性，恶性程度高，对各种治疗效果欠佳，预后差，手术为首选治疗方法。TNM分期早、无淋巴结转移和接受手术治疗的患者预后较好。