中间体3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的合成工艺研究

田俊波，杨志彬，赵云现，崔金旺

（保定保利瑞合生物科技有限公司，河北保定072154）

Tyclopyrazoflor（GF-3242）是陶氏益农公司开发的吡啶基吡唑类杀虫剂，该杀虫剂具有化学结构新颖、作用机理独特、高效广谱、与环境友好的特点，对棉粉虱、甘薯粉虱、棕榈象甲、茄科植物蚜虫的防治效果最佳，它的合成工艺也是目前研究的热点。3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑是一种黄色固体，熔点为65～68℃。它是合成农药Tyclopyrazoflor（GF-3242）的关键中间体。本文对3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的合成工艺路线进行了介绍，从中筛选出较优的工艺路线,并对合成工艺进行了研究，优化出了最佳的工艺条件，为工业化生产提供了可靠的参考依据。

1 工艺路线的选择

根据查阅国内外文献，同时参考和借鉴同类化合物的合成工艺，确定了以3-肼基吡啶盐酸盐作为起始原料进行合成中间体3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的工艺路线，主要有两条合成工艺。

第一条工艺是以3-肼基吡啶盐酸盐和丙烯腈进行反应成环，再进行重氮化反应和水解反应得到。合成路线如图1所示。

图1

该条路线工艺条件苛刻，三废多，成本高，产品提纯繁琐,故不采用此条工艺路线进行研发。

第二条工艺是以3-肼基吡啶盐酸盐作为起始物料进行环化和氯化反应得到。合成路线如图2所示。

图2

该条路线工艺条件温和，成本低，产品易于分离，故采用此条工艺路线进行研发。

根据产品质量高低、三废多少、成本高低等各因素综合比较，确定出了第二条工艺作为较优的合成工艺路线，下面对此工艺进行合成工艺条件进行优化实验。

2 实验部分

2.1 原料种类及质量规格（见表1）

表1

2.2 实验过程

2.2.1 3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的合成

在氮气流下向干燥的1000mL的四口瓶中加入250mL乙醇，搅拌下加入37.8g丙烯酸甲酯、40.0g 3-肼基吡啶双盐酸盐和60g乙醇钠，加料完毕，加热升温到 50～60℃，保温6 h，取样用 TLC检测（展开剂：10%甲醇/二氯甲烷）:显示原料3-肼基吡啶双盐酸盐转化成3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑，基本无剩余，终止反应。降温到30℃，减压蒸馏浓缩得到黑糊状固体，经HPLC定量检测分析：折纯量31.11g，收率90.02%。

2.2.2 3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的合成

将向上述黑糊状固体中滴加三氯氧磷200g，滴加完毕，加热升温到50～60℃，保温3 h，取样用TLC检测（展开剂：乙酸乙酯）:3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑转化成3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑，基本无剩余，终止反应。降温到30℃，滴加400mL水，再滴加50%液碱至反应液pH＞10，用乙酸乙酯萃取三次，每次用400mL。合并萃取液，减压浓缩至干，得到黄色固体，熔点：64～68℃，经 HPLC定量检测分析：折纯量 29.47g，收率 85.02%。

3 实验结果与讨论

3.1 3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的优化实验

3.1.1 不同的原料物质的量比对3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑合成收率的影响(见表2)

根据表2实验数据，当3-肼基吡啶盐酸盐∶丙烯酸甲酯=1∶2.0时产物收率达到90.02%，再提高丙烯酸甲酯的物质的量数，产物收率不再提高，经综合考虑确定3-肼基吡啶盐酸盐∶丙烯酸甲酯=1∶2.0为合成 3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的最佳物质的量比。

表2

3.1.2 不同的反应时间对3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑合成收率的影响（见表3）

根据表3实验数据，当反应时间为6h时产物收率达到90.02%，再延长反应时间，产物收率提高很小，经综合考虑确定反应时间为6h作为合成3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的最佳反应时间。

表3

3.1.3 不同的反应温度对 3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑合成收率的影响(见表 4）

根据表4实验数据，当反应温度为55～60℃时产物收率最高达到90.02%，再提高温度，产物收率提高很小，经综合考虑确定反应温度为55～60℃作为合成3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的最佳反应温度。

表4

3.2 3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的优化实验

3.2.1 不同的原料物质的确量比对3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑合成收率的影响（见表5）

根据表5实验数据，当3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑∶三氯氧磷=1∶0.66时产物收率高达85.08%，再提高三氯氧磷的物质的量数，产物收率提高很小，经综合考虑确定3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑∶三氯氧磷=1∶0.66为合成 3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的最佳物质的量比。

表5

3.2.2 不同的反应时间对3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑合成收率的影响（见表6）

根据表6实验数据，当反应时间为3h时产物收率高达85.08%，再延长反应时间，产物收率提高很小，经综合考虑确定反应时间为3h作为合成3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的最佳反应时间。

表6

3.2.3 不同的反应温度对 3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑合成收率的影响（见表7）

根据表7实验数据，当反应温度为55～60℃时产物收率高达85.02%，再提高温度，产物收率提高很小，经综合考虑确定反应温度为55～60℃作为合成 3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的最佳反应温度。

表7

4 结论

4.1 以3-肼基吡啶盐酸盐作为起始物料进行环化、氯化反应得到产品3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑，此条工艺可行，产品总收率为76.5%。

4.2 对3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的合成进行优化实验，3-肼基吡啶盐酸盐∶丙烯酸甲酯=1∶2比为最适宜的物质的量比，反应时间为6h作为最佳反应时间，反应温度为55～60℃(h)作为最佳反应温度，收率最高为90.02%。

4.3 对 3-氯-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑的合成进行优化实验，3-羟基-1-（3-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑∶三氯氧磷=1∶0.66比为最适宜的物质的量比，反应时间为3h作为最佳反应时间，反应温度为55～60℃(h)作为最佳反应温度，收率最高为85.02%。