中药导致儿童肝损伤的调查分析❋

白朝辉，马姝丽△，闫雪丽，刘 蕾，张胜男

(1. 郑州大学附属儿童医院，郑州 450002； 2. 河南省儿童医院， 郑州 450002； 3. 郑州儿童医院，郑州 450002； 4. 河南省直第三人民医院，郑州 450006)

肝脏是机体药物代谢与转化的主要器官，易受损伤。儿童免疫调节功能尚未发育完全，其肝脏对药物毒性的耐受性不足，易导致肝损伤[1]。国内外学者对成人药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)进行了大量研究，而对儿童 DILI特别是中药导致的儿童肝损伤报道较少[2]。中药具有长期的临床实践且疗效显著，为人民健康做出了杰出贡献，但其毒副作用常常被忽略。近年来，中药导致肝损伤(herb-induced liver injury, HILI)的报道逐渐增多，而被药物不良反应监测重点关注。

本研究采用回顾性调查方法，对河南省儿童医院53例HILI患儿的临床资料进行了观察，归纳分析各指标的临床特点，以期丰富中药导致儿童药物性肝损伤的资料库，提高儿科医师的防范意识，降低患儿HILI 的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集河南省儿童医院2015年1月至2018年6月收治的DILI患儿401例，剔除仅用西药87例和中西药联用患儿261例，纳入HILI患儿53例。其中男31例，女22例，比例1.4∶1；年龄0.5～14岁，平均年龄(4.3±2.6)岁；病程2～85 d，平均病程(26.8±7.3)d；肝损伤分型为肝细胞型48例，胆汁瘀积型3例，混合型2例。

1.2 纳入标准

符合美国胃肠病学会和中华医学会推荐的DILI诊断标准[3-4]，且发病前仅应用中药。在肝功损伤前有可疑用药史；年龄0.5～14岁；肝损伤与药物因果关系(roussel uclaf causality assessment method，RUCAM)量表得分[5]≥3分。

1.3 分型标准

参照肝损伤分型指南[3]分为3种类型：肝细胞型：谷丙转氨酶(ALT)≥正常值上线的2倍且R≥5；胆汁瘀积型：ALP≥正常值上线的2倍且R≤2；混合型：ALT和碱性磷酸酶(ALP)≥正常值上线的2倍且2

1.4 排除标准

病毒性、酒精性、免疫性、胆管性、血管性、遗传代谢导致肝损伤；临床资料不全且影响结果判定者。

1.5 研究方法

采用回顾性调查方法，记录各型HILI 患儿的年龄分布、临床症状；实验室检查抽取患儿静脉血检测肝功能指标，如谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转移酶(GGT)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、总胆汁酸(TBA)、胆碱酯酶(CHE)、凝血酶原活动度(PTA)、碱性磷酸酶(AKP)、总蛋白(TP)、白蛋白/球蛋白比值(A/G)；免疫指标血清抗核抗体(ANA)阳性，免疫球蛋白 G(IgG)及球蛋白(GLB)。采用目前国内外公认的RUCAM量表[5]评价HILI 患儿肝损伤与药物的关联性：极可能：RUCAM评分≥9；很可能：6≤RUCAM评分<9；有可能：3≤RUCAM评分<6。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 HILI 患儿的年龄分布

表1示，HILI 患儿在0.5～1岁患病率相对较低，1～3岁年龄段患病率最高，并随着年龄段增加患病率逐渐降低。

表1 各型HILI 患儿年龄分布比较[例(%)]

2.2 各型HILI患者的临床症状

表2示，HILI患儿的临床表现具有多样性，临床症状以食欲不振最为常见，其次为黄疸、乏力和恶心呕吐等。

表2 各型HILI 患儿的临床症状比较[例(%)]

2.3 各型HILI 患儿的肝功能指标比较

表3示，与肝细胞型患儿比较，胆汁瘀积型和混合型患儿ALT、AST、CHE、TP指标降低(P<0.05)，ALP、GGT、 TBil、DBil、TBA、AKP指标升高(P<0.05)；与混合型患儿比较，胆汁瘀积型患儿ALT、GGT、 TP、A/G、TBA、AKP指标降低(P<0.05)，ALP、TBil、PTA 指标升高(P<0.05)。

表3 各型HILI 患儿肝功能指标比较

注：与肝细胞型比较：1)P<0.05；与混合型比较：2)P<0.05

2.4 各型HILI 患儿免疫指标比较

表4示，胆汁瘀积型患儿免疫指标高于混合型，混合型患儿免疫指标高于肝细胞型(P<0.05)。

2.5 各型HILI患儿肝损伤与药物因果关系

表5示，RUCAM评分显示，60.4% 的HILI 患儿与中药关联性为“很可能”相关。RUCAM评分比较，胆汁瘀积型<肝细胞型<混合型，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 肝损伤患儿免疫指标比较

注：与肝细胞型比较：1)P<0.05；与混合型比较：2)P<0.05

表5 各型HILI 患儿RUCAM评分比较[分，例

注：与肝细胞型比较：1)P<0.05；与混合型比较：2)P<0.05

3 讨论

中药在防病治病方面有着悠久的历史和卓越的成效，但随着我国中药的广泛使用，HILI的报道日渐增多。据报道，超过90个科属、200种中药有可能引起肝损伤[6]。国家食品药品监督管理总局2016年共通报口服类中药不良反应15个品种，其中60% 涉及肝损伤[7]。中药多为复方制剂，其成分复杂，尚缺乏统一的标准，特别是患儿的用药剂量[8]。国家基本药物目录(2012版)[9]收载儿童使用中成药203种，其中181种未见“儿童用法用量。” 河南省儿童医院目前儿童用中成药82种，仅37种标注“儿童用法用量。”中成药用药随意性大，多种药物的联合应用已成为导致HILI的重要因素。HILI临床表现多集中于皮肤和消化系统，临床症状明显而起病隐匿，易出现漏诊。其病因复杂多样与药物本身、药物不合理使用及患儿体质差异相关。不同国家和地区对HILI 在 DILI 中所占比例报道差异较大，在美国约占9%，在西班牙约为11%[10]，而国内报道仅 2005～2015年的10年中，HILI所占比例从 4.1%上升至20.9%，并跃居DILI的第一位[11]。且中药比化学药导致的肝损害更为严重，治疗更为困难，约1/5的HILI患儿可发展成急性肝衰竭[12]。

目前对儿童HILI的诊断尚缺乏统一性诊疗标准，常采用排除法及间接证据进行诊断。为排除西药或者中西药相互作用可能对肝指标的影响，本研究从401例DILI患儿纳入53例单纯服用中药的患儿。筛选出涉及肝损伤的中药复方制剂多含有柴胡、紫菀、款冬花、何首乌、大黄、吴茱萸、艾叶、细辛、苍耳子，单方制剂为百令胶囊、雷公藤多苷片2种。HILI患儿的临床表现具有多样性，其中食欲不振、黄疸、乏力和恶心呕吐的发生率均超过60%，仅1.9%的患儿未见明显的临床特征。其临床表现虽不能作为诊断HILI的依据，但多种不同临床表现的叠加，也可以为医师的临床诊断提供参照。肝损伤指标的研究中，肝细胞型HILI 患儿发生概率最高占90.6%，肝损伤指标ALT、AST、TP明显升高，ALP、GGT、AKP明显降低；胆汁瘀积型发生概率5.7%，肝损伤指标的ALP、PTA 和GGT明显升高，ALT、TP、A/G明显降低；混合型发生概率3.8%，肝损伤的 TBil、PTA明显升高，AST明显降低。可参照各种肝损伤指标的数值初步判断儿童肝损类型。

药物具有双重作用，对待HILI问题，既不可认为中药天然、安全无毒，也不能夸大其毒副作用。一方面避免无中医专业背景的西医师滥用中药，另一方面应提高中医师对肝损伤的重视，以降低儿童HILI的发生，保证患儿的用药安全。