补肾法对高龄女性IVF-ET妊娠结局影响的Meta分析❋
2020-05-08宗道宽陈媛媛张武文童国庆
李 丽,蔡 靓,宗道宽,尹 萍,李 凯,陈媛媛,张武文,童国庆
(上海中医药大学附属曙光医院,上海 200120)
随着二胎政策的全面开放,伴随高龄女性日益增长生育需求而来的是不可避免的生育能力低下,我国不孕不育率已由20年前的3%上升到12.5%~15%,辅助生殖技术的治疗周期数也在稳步增长[1],现我国每年完成体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)已超过60万例,在评估造成不孕症的因素中,发现最重要的是患者年龄的增长[2],年龄相关的女性生育力的下降,涉及到卵母细胞质量和宫腔环境[3],这也成为IVF-ET需要亟待解决的难题。面对高龄女性的生育难题,传统的IVF治疗常常集中在性激素的使用上,用药量大、时间久、花费高,又容易造成一些医源性并发症,如卵巢过度刺激综合征并收效甚微。中医在高龄女性助孕过程中发挥着独特优势,“肾藏精,主生殖”,补肾法在IVF领域的应用比单纯西药治疗更胜一筹。本文就卵巢储备能力及子宫内膜容受性两方面,通过Meta分析评价补肾法对高龄女性妊娠结局的影响,并为指导临床提供依据。
1 资料与方法
1.1 研究类型
随机对照试验和自身前后对照试验,发表语种为中文或英文。
1.2 检索策略
计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、Pubmed及其他中医药相关期刊数据库,检索日期为2014至2018年。中文以“补肾”“IVF”“体外受精-胚胎移植”为关键词、主题词搜索,英文检索词包括“Bushen”“IVF-ET”“Tonify kidney”“Acupuncture”,并人工检索纳入研究的参考文献。
1.3 文献纳入标准
随机对照或自身前后对照试验,无论其是否使用盲法;接受IVF-ET治疗年龄≥35的高龄女性;实验组以补肾法为指导的中医药干预治疗,单用或联合其他方法,涉及中草药汤剂、针灸、膏方等。
1.4 排除标准
非RCT试验及自身对照试验;重复文献;非临床研究文献。
1.5 结局指标
获卵数,人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)注射日雌二醇(estradiol,E2)水平,子宫内膜厚度、子宫血流搏动指数、子宫血流阻力指数和临床妊娠率。
1.6 发表偏倚
这是沈家煊(1995)的认知语法学观点[5]。在时间轴上,“买”“(动作)的起点是“相中某种商品”,终点是“付钱买回完成商品交易行为”,为有界的动作。“吃亏、上当”是贬义词,也是有界的,两个有界的部分能够互相匹配,所以能说“你买不了吃亏,你买不了上当”。但我们不禁再问:为什么“买”所表示的行为动作时有界的,就必须要求其所带的宾语也是有界的?同是有界的“伤心、失望”为何不能进入此格式?既然同是有界的,为何其所带的宾语有句法搭配上的限制(后多带体词性宾语)?看来这样的解释仍然有缺陷。
对潜在的发表偏倚采用倒漏斗图进行分析。
1.7 敏感性分析
依照排除方法学对质量低下的文献进行敏感性分析。此外,失访或缺失的计数资料视为治疗失败,并对其进行敏感性分析。
1.8 纳入文献质量评价
由两位研究者对所有文献分别独立进行评价,如有不同意见通过讨论或征求第三位研究人员的意见来解决。文献筛选时首先阅读文题,根据题目和摘要排除明显不相关的文献后,进一步阅读全文以确定是否纳入,主要包括5个方面:随机分配方法是否正确;分配方案隐藏是否完善;结果数据是否完整;是否有选择性报告研究结果;有无其他来源的偏倚。每条标准按照“是”“否”“不清楚”来划分。用“是”表示低偏倚风险,“否”表示高偏倚风险,“不清楚”表示偏倚风险不确定[4]。
1.9 统计学方法
使用Cochrane协作组提供的Revman5.3软件,采用卡方检验各临床试验异质性。若异质性检验,亦称同质性检验无统计学意义,Meta分析选用固定效应模型;如果存在异质性差异,选择随机效应模型分析。计数资料采用计算其95%可信区间(CI)及比值比(OR)或相对危险度(RR)或率差(RD);对于计量资料,当各临床试验采用同一度量标准方法时,使用加权均方差(WMD)及其95% CI,当测量方法不同或使用不同的测量单位,则采用标准均差(SMD)和95% CI[5]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及纳入研究基本特征
图1表1示,初检共获得相关文献380篇。经逐层筛选,剔除不符合纳入标准的文献,最终纳入12篇文献进行研究[6-17]。所有文献研究均采用中文进行发表,研究地点均为中国大陆,纳入11项研究均为随机对照实验,只有1篇为自身前后对照试验。
图1 文献筛选流程图
表1 纳入分析文献的基本情况
2.2 Meta分析结果
2.2.1 获卵数 图2示,9项研究报道了获卵数[6-9,13-17],各研究间有统计学异质性(P<0.05,I2=75%),采用随机效应模型分析结果显示,实验组和对照组获卵数变化量比较差异有统计学意义[MD=1.28,95%CI=(0.59,1.98),P=0.0003],菱形符号完全位于MD=0中线右侧,表明补肾法干预治疗IVF-ET高龄女性获卵数优于对照组。
2.2.2 HCG注射日E2水平 图3示,来自5篇文献的HCG注射日E2水平[7,14-17],各研究间有统计学异质性(P<0.05,I2=65%),采用随机效应模型分析结果显示,实验组和对照组在HCG注射日E2变化量差异有统计学意义[MD=413.96,95%CI=(232.95,594.96),P<0.00001],菱形符号完全位于MD=0中线右侧,表明在HCG注射日E2水平上补肾法干预治疗优于对照组。
图2 2组获卵数森林图
图3 2组HCG日E2水平森林图
2.2.3 子宫内膜厚度 图4示,5项研究报道了子宫内膜厚度[9-12,17],各研究间比较差异有统计学意义(P<0.05,I2=99%)。采用随机效应模型,分析结果显示,实验组瑟对照组子宫内膜厚度变化量比较差异有统计学意义[MD=1.33,95%CI=(0.19,2.46),P=0.02],菱形符号完全位于MD=0中线右侧,表明在子宫内膜厚度上补肾法干预治疗优于对照组。
图4 2组子宫内膜厚度森林图
2.2.4 子宫血流搏动指数 图5示,子宫血流搏动指数分析是从3篇研究中提取的数据[9-10,12],各研究间有统计学异质性(P<0.05,I2=93%)。采用随机效应模型,MD=-0.17,95%CI=(-0.33,-0.02)<0,根据此分析结果可以认为,实验组与对照组子宫血流搏动指数差异有统计学意义(P=0.03),菱形符号完全位于MD=0中线左侧,表明实验组改善子宫血流搏动指数均数优于对照组。
图5 2组子宫血流搏动指数森林图
2.2.5 子宫血流阻力指数 图6示,子宫血流阻力指数的分析是从3篇研究中提取的数据[9-10,12],各研究间有统计学异质性(P<0.05,I2=40%),MD=-0.02,95%CI=(-0.03,-0.01)<0。根据此分析结果可认为,实验组与对照组子宫血流阻力指数差异有统计学意义(P=0.001),菱形符号完全位于MD=0中线左侧,表明实验组改善子宫血流阻力指数均数优于对照组。
图6 2组子宫血流阻力指数森林图
图7 2组临床妊娠率森林图
2.2.6 临床妊娠率 图7示,9项研究报道了临床妊娠率[7-9,11,13-17],各研究间有统计学异质性(P<0.05,I2=40%)。分析结果显示,实验组与对照组临床妊娠率变化量比较差异有统计学意义[MD=3.06,95%CI=(2.06,4.54),P<0.00001],菱形符号完全位于OR=1中线右侧,表明补肾法干预治疗IVF-ET高龄女性,临床妊娠率优于对照组。
图8示,对纳入研究制作漏斗图分析其发表偏倚性,临床妊娠率的漏斗图基本对称[7-9,11,13-17],散点集中分布在无效线两侧,提示根据临床妊娠率纳入的文献存在发表偏倚的可能性小。
图8 2组临床妊娠率偏倚分析漏斗图
3 讨论
多项研究表明,妊娠失败的1/3原因是胚胎因素,子宫内膜容受性占其中的2/3[18],因此卵母细胞质量及子宫内膜容受性直接关系到妊娠的成功与否。高龄女性的卵母细胞质量差,宫腔环境不良是不可避免的生殖难题,加之IVF-ET常规使用大量外源性激素,亦会造成体内激素失衡,受孕困难。大量研究表明,补肾法能够提升IVF患者的卵母细胞质量及子宫内膜容受性[19-23]。本研究从高龄女性的妊娠结局入手,总结补肾法的有效性及临床应用的可行性,评价其在高龄助孕中的应用。中医认为,源自于父母的先天之精在胎儿时期贮藏于肾,是肾精的主体成分。在女子,卵母细胞为生殖之精的具体形式,是胚胎发育的关键,而肾藏精主生殖,为先天之本,不仅能调控“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴,并通过胞脉直接作用于胞宫,影响胞宫行经和胎孕之功能。因此,肾中精气充盛、气血充足,则冲任二脉通盛,滋养并调控胞宫,经调子嗣发挥其摄精成孕之功。高龄女性往往肾之精气不足,天癸泌至失司,则冲任血海亏虚,胞宫失于濡养,生殖之精生成乏源,而不能摄精成孕。因此,临床上补肾法是不孕症的主要治法且疗效肯定。具体应用形式多样,如传统汤剂、针灸、膏方、电针、耳穴按压等。本研究将符合标准且应用有补肾法的文献纳入,采用系统评价和Meta分析方法,从卵母细胞及子宫内膜容受性两方面评估补肾法对高龄IVF女性生殖能力的影响,包括获卵数、HCG注射日E2水平、子宫内膜厚度及血流。与对照组比较,补肾法能有效增加高龄IVF女性的获卵数,改善子宫内膜容受性,提高临床妊娠率。12篇文献采用不同的补肾方法,以中药汤剂为主,其次是针灸。9篇文献中出现频率最高的中药是熟地,3篇文献中取穴频率较高的是三阴交。熟地黄味甘,性微温,入肝、肾经,滋阴补肾,生精益髓,为补肾阴与养血补虚之要药。现代药理学研究证实,熟地黄内含梓醇、糖类、地黄素、氨基酸、地黄苷以及多种化学微量元素[24],具有抗衰老、抗氧化及促进内皮细胞增生、提高免疫力的作用。大量研究证实,以熟地为君药的补肾中药对于提高妊娠率效果显著[21-22]。三阴交为足部三条阴经气血物质的交会处,统治脾、肝、肾三阴经所主疾病,亦称“妇科三阴交”,凡经期不顺、白带、月经过多过少,经前期综合症、更年期综合症等皆可治疗。实验研究证实,三阴交对免疫机制、神经体液机制及内分泌机制均有影响[25]。本研究初步分析了补肾法对高龄IVF患者的影响因素,在获卵率及HCG日E2水平上补肾法均优于对照组,其机制与补肾法改善卵巢功能、提高卵母细胞质量相关。而在子宫内膜厚度及血流改善方面,补肾法优于对照组,其机制可能是补肾法增加子宫内膜容受性,利于胚胎着床。由此可见,补肾法提高临床妊娠率与优化患者获卵数、E2水平、子宫内膜厚度及血流息息相关。因此,补肾法改善高龄IVF女性妊娠结局具有扎实的理论根据及临床应用价值。
本研究纳入高质量文献较少,有其局限性,并且各文献纳入的样本量偏少,又均为国内研究,一定程度上影响了森林图的准确性及评价的全面性。补肾法能够改善高龄IVF患者的妊娠结局,对临床具有一定的指导意义,但需要对更多高质量的国内外RCT研究进行评价,以得出全面、科学的研究结果。