多中心骨巨细胞瘤1例

袁婧 李鹍 叶丽娟

患者男性，22岁。2017年5月无明显诱因出现左膝间歇性疼痛，之后症状逐渐加重伴左膝关节活动受限。2017年9月19日就诊于云南省肿瘤医院，CT检查（图1）示：左侧胫骨近端膨胀性骨质破坏并周围软组织肿块形成，其内密度不均并见多发条状分隔、骨嵴影；软组织肿块突破骨皮质，突向周围肌肉内。增强后肿块边缘区域呈明显强化，中心区域呈低密度无强化，病变上缘达胫骨平台关节面下，左股骨远端关节面下多发小斑片状、点状、小囊状骨质密度减低区，多数边缘模糊。2017年9月28日行左股骨下段开放活检术，病理标本巨检示：灰白灰黄碎组织，大小约2 cm×1 cm×1 cm；镜下（图2A）见卵圆形、短梭形的单核间质细胞及破骨细胞样巨细胞，单核间质细胞边界不清，细胞核与破骨细胞样巨细胞相似，缺乏非典型性，可见核分裂，但未见病理性核分裂，破骨样巨细胞均匀分布，核数量达10～30个，部分区域伴出血，未见坏死；免疫组织化学显示：P63（+）（部分单核间质细胞，图2B），S-100（-），CD68（+）（破骨细胞样巨细胞，图2C），Ki67（+，约8%），Vim（+）；病理诊断：左股骨下段骨肿瘤，符合巨细胞瘤。

图1 左膝关节CT

图2 患者术前病理学检查

2017年10月18日行左胫骨上段骨肿瘤刮除术；术后病理诊断（图3）：形态符合巨细胞瘤。于2018年1月、7月、12月随访均未见肿瘤复发转移。2019年1月4日患者出现左肩背部疼痛，活动时加重，再次入院。2019年11月5日CT检查（图4）示：左侧肩胛骨新出现骨质破坏，侵袭性或恶性，病理诊断（图5）符合巨细胞瘤。后经上海肿瘤医院及北京大学人民医院会诊，会诊意见均为左股骨下段骨肿瘤、左胫骨上段肿瘤、左侧肩胛骨肿瘤。3处病灶随访至今未见复发。

图3 左胫骨上段肿瘤（H&E×400）

图4 左肩胛骨CT

图5 左肩胛骨肿瘤（H&E×400）

小结骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone，GCTB）因肿瘤组织中出现大量破骨细胞样多核巨细胞而命名，多数具有局部侵袭性，好发于20～45岁[1]。多中心骨巨细胞瘤（multicentric giant cell tumour of bone，MCGCTB）作为骨巨细胞瘤的一种特殊类型，极其罕见，比例不足1%[2]。

有研究报道MCGCTB 发病年龄较单发GCTB 更小，59%的患者低于20岁[3]。本病例患者发病年龄19岁，与文献报道一致。MCGCTB通常有2～3个病灶，Park等[4]曾报告1例有12处病灶的病例。此病例中有3个病灶，分别位于左胫骨近端、左股骨远端和左侧肩胛骨，其中左侧肩胛骨病灶是在患病2年后出现的新发病灶。MCGCTB 的发病部位常不典型，如手和足的小骨、骨内干骺端和偏骨干区，可能发生在没有闭合骨骺的未成熟骨中；MCGCTB 的持续时间可在2～20年之间，目前报道的最长持续时间为24年；GCTB较少发生转移，转移以肺部多见；MCGCTB 与GCTB 比较，并不具有更高的侵袭性[2]。在组织病理学检查方面，MCGCTB与单发的GCTB无明显差异，各个病灶都表现为典型的巨细胞瘤形态学特点及免疫表型。有时候出现成骨现象或增生区域，需要与其他富于巨细胞的病变进行鉴别。69%～96%的GCTB 中存在组蛋白H3.3 H3F3A基因点突变[5]，其中绝大多数为G34W突变，少部分可发生G34L、G34M、G34R及G34V等位点突变。也有文献报道巨细胞瘤可发生G35V和G35R罕见突变[6]。Giesche等[7]首次报道了MCGCTB中存在H3F3A G34W突变。目前临床上已开始应用针对G34W 的单克隆抗体来检测突变的组蛋白H3.3，H3F3A 基因突变的发现及H3.3突变免疫组织化学抗体的应用有助于对GCTB 进行诊断[8]。此外，Kaneko 等[9]在80%的GCTB病例中发现IDH2 R172S突变。目前对MCGCTB的研究相对较少，其余基因突变情况尚未见文献报道，MCGCTB中是否存在与单发GCTB 不同的基因突变类型尚需进一步明确。MCGCTB的发病原因尚不清楚，主流观点有医源性种植、多中心起源、沿血管轴向扩散、良性转移及恶性病变等[2]。MCGCTB 多发生于年轻患者可能提示某种遗传倾向，但除继发于Paget 病的患者外，未见遗传性原发性MCGCTB 病例报道[3]，且本病例无家族遗传史。MCGCTB 的治疗通常以传统GCTB的治疗方案进行，如广泛切除、病灶内刮除、连续性动脉栓塞等[10]，在过去的几年中RANKL抑制剂地舒单抗成为了巨细胞瘤治疗的关键药物[8]，它通过阻止破骨细胞的成熟，从而抑制溶骨活性并阻止肿瘤扩散。但这些治疗方法各有优劣，需通过评估患者实际情况来选择。本例采取刮除术+地舒单抗联合治疗，3处病灶随访至今未见复发。

综上所述，对于年龄＜20岁的巨细胞瘤患者，要注意MCGCTB的可能性，病理组织学检查及基因检测是明确诊断的最终手段。对于确诊的MCGCTB 患者及高危患者应长期随访。目前MCGCTB 的研究病例数少，其发病机制及临床预后因素还有待进一步研究。