抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂治疗骨与软组织肉瘤的药物安全管理共识

2020-05-08

中国肿瘤临床 2020年4期

1 概述

肉瘤较为少见，因此在临床使用抗血管生成靶向药物的过程中，建议遵循以下4条原则：1）首先使用被中国药监局批准上市的抗血管生成靶向药物，最好使用有适应证的药物；2）若为超适应证用药，需要一定的理论基础，例如国内外已开展临床研究并发表文献，有确定疗效者为先；3）推荐使用抗血管生成靶向药物的医生及医疗机构有能力应对该药物可能引发的各项不良反应及并发症；4）签署知情同意书，告知患者及家属用药的适应证或超适应证用药，临床研究结果及用药后可能的不良反应。

2 CTCAE不良反应分级（版本4.03或5.0）

CTCAE（不良事件通用术语评价标准）最先用于肿瘤临床试验不良事件报告，针对每个不良事件进行严重程度级别划分。最初设计最重要的目的是为了更细致地了解剂量和不良反应之间的关系，它把不良事件（adverse events，AE）的严重程度进行归类，现在广泛使用的是4.03版或者5.0版。肿瘤治疗评估机构（cancer therapy evaluation program，CTEP）发布的CTCAE 5.0 从2018年4月1日生效。CTCAE 在基于下述的基础原则对每个AE 的严重程度（1级～5级）作了特定的临床描述（表1），一般3级以上需要减量或暂停用药。本文将抗血管生成靶向药物比较常见的不良反应处理进行总结。

表1 不良事件分级及描述

3 证据水平

本共识充分应用当前可靠的临床研究证据，结合专家临床经验达成共识，证据类别包含证据水平及专家共识程度。

4 用药前基线检查

基线值作为临床评价的起点，通过一系列的体检或实验室的检测，确认患者用药前的状态，以利于治疗前后的对比。基线值应尽量接近治疗期，所有的患者都要进行基线值的测定，尽量包含表2推荐的各项检查项目。

表2 基线检查项目

5 常见不良反应及处理建议

5.1 医学检查

5.1.1 血小板计数降低血小板计数降低在抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（anti-angiognesis tyrosine kinase inhibitors，aaTKIs）治疗过程中较为常见。其中，在索拉非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，血小板降低的发生比例为23%[6]；索拉非尼联合依维莫司治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，血小板降低的发生率为57.89%[7]；瑞戈非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，血小板降低的发生率为10%[8]。在一项阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤（NCT03359018）的临床研究中，出现血小板计数降低的人数占总人群数的比例为69.77%，其中出现3/4级AE的比例为4.65%。

5.1.2 白细胞计数降低白细胞计数降低在aaTKIs治疗过程中较为常见。其中，在索拉非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，白细胞降低的发生比例为51%[6]；索拉非尼联合依维莫司治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，白细胞降低的发生率为36.84%[7]；瑞戈非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，白细胞降低的发生率为17%[9]；阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤（NCT03359018）的临床研究中，出现白细胞计数降低的人数占总人群数的比例为37.21%，其中，出现3/4级AE的比例为4.65%。

5.2 肝功能异常

5.2.1 单纯丙氨酸/天冬氨酸氨基转移酶升高本部分只涉及单纯转氨酶升高，若合并有胆红素升高，详见药物性肝损害（5.2.3）。转氨酶升高在帕唑帕尼的临床研究中常见且发生率更高，其治疗恶性孤立性纤维瘤的Ⅱ期研究显示谷丙转氨酶（ALT）升高比例为56%、谷草转氨酶（AST）升高比例为47%[10]，EORTC 62043研究也有类似结论，帕唑帕尼组ALT、AST升高比例分别为50%和46.4%[11]。索拉非尼治疗转移或复发肉瘤的研究显示其导致ALT和AST升高的比例仅为9%和7%[12]，阿帕替尼治疗晚期骨肉瘤的研究表明阿帕替尼所致转氨酶升高比例仅为2.7%[13]。

5.2.2 血胆红素升高本部分只涉及单纯血胆红素升高，如果合并转氨酶的升高，除外其他基础肝病的影响，则考虑为药物性肝损害，具体分级及处理原则见表3。药物性肝损害的处理参考后续的AE处理原则。

表3 血胆红素升高分级及推荐处理原则

5.2.3 药物性肝损害在排除其他基础肝病或者感染性肝病的基础上，通过临床分析，考虑为单纯药物引起的肝脏损害时，参考以下药物性肝损害的处理原则。

根据1989年CIOMS 确立的标准，美国食品药品监督管理局（FDA）药物肝毒性指导委员会（Drug Hepatotoxicity Steering Committee，DHSC）提出了3 型诊断标准。急性药物性肝损害分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。

5.3 心血管疾病

5.3.1 窦性心动过速在所有抗血管生成的研究中，窦性心动过速均是一个少见的AE。当出现时，需要首先排除其他心脏基础疾患及可能诱发心动过速的原因。在阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤（NCT03359018）的临床研究中，出现窦性心动过速的人数占总人群数的比例为11.63%，且均属于1/2级。

5.3.2 心电图QTc间期延长心电图QTc间期延长并不常见。在治疗慢性髓细胞白血病的临床试验中，伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼心电图QTc间期延长的发生比例为5%～8%；而索拉非尼以及索拉非尼联合依维莫司、瑞戈非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，均尚无心电图QTc间期延长的报道[17]。本项AE 被认为是慢性心衰的前兆，尚无特异有效的处理办法。

5.3.3 高血压高血压是使用aa-TKIs最常见的不良反应之一，在多项研究中显示为预后良好的一个临床标志，但是处理不当，往往会导致剂量限制性毒性，影响疗效。安罗替尼单药导致高血压的发生比例在aa-TKIs中较高，其治疗软组织肉瘤的研究中所有级别高血压发生率为42%，3/4级的发生率为4.8%[18]。单药索拉非尼高血压的发生率为1.6%～18.8%[6，12]，舒尼替尼治疗胃肠道间质瘤的研究中仅有8%的患者出现了高血压[19]，阿帕替尼治疗骨肉瘤的研究中高血压的发生率为18.92%[13]。高血压的不良反应通常可控，可通过停药或调整剂量实现控制和逆转。

使用靶向药之前应当询问患者是否有高血压病史，使用药物情况及用药后是否将血压控制到正常水平。已有高血压病史及脑血管疾病的患者，建议谨慎使用抗血管生成靶向药物，用药后高血压急症的发生率显著升高，有脑血管疾病者，建议用药前给予脑血管彩超/脑部核磁检查。具体分级及处理原则详表4。

5.4 内分泌疾病

5.4.1 甲状腺功能减退在多项抗血管生成靶向药治疗肾透明细胞癌的临床试验中，甲状腺功能减退的发生比例为14.3%，且为预后良好的生物学标志；帕唑帕尼治疗恶性孤立性纤维瘤的临床研究中，甲状腺功能减退的发生率为14%[10]，安罗替尼治疗肉瘤的研究中甲状腺功能减退发生的比例为19%[18]。而在多项肉瘤的临床研究中，如索拉非尼、索拉非尼联合依维莫司、瑞戈非尼等，均未见甲状腺功能减退的报道。在阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤（NCT03359018）的临床研究中，出现甲状腺功能减退的患者占总人群数的比例为81.40%，其中，出现3/4级AE的比例为2.33%，考虑这一不良反应主要为免疫治疗所引起。具体分级及处理原则见表5。

5.5 消化道疾病

5.5.1 口腔黏膜炎在多项血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）介导的aa-TKIs的临床研究中，口腔黏膜炎均是最常见的AE，总体发生率为11%～38%，主要为1/2级，23.7%的患者在用药后中位1.9个月后出现，3/4级口腔黏膜炎的发生率较低，仅出现在1%～3%的患者群[27]。具体分级及处理原则见表6。

5.5.2 腹泻在临床试验中，卡博替尼的腹泻发生率比其他aa-TKIs高，约为50%[30]，瑞戈非尼的腹泻发生率约40.2%[8]，索拉非尼约26%[6]，安罗替尼为27%[18]，阿帕替尼单药为19%～20%[13-14]，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤（NCT03359018），出现腹泻的患者占总人群数的比例为48.84%。具体分级及处理原则见表7。

表4 高血压分级及推荐处理原则

表5 甲状腺功能减退分级及推荐处理原则

表6 口腔黏膜炎分级及推荐处理原则

5.5.3 腹痛腹痛往往和腹泻合并存在，在阿帕替尼相关的临床试验中，腹痛的发生率约4.65%，帕唑帕尼治疗恶性孤立性纤维瘤的研究中腹痛发生率为14%[10]，在安罗替尼治疗肉瘤的研究中12%的患者出现了胃痛的症状[18]。值得一提的是，需要警惕贝伐珠单抗在治疗过程中出现肠穿孔的现象。阿帕替尼等aa-TKIs还容易引起胆汁淤积性肝炎，也可能引起慢性腹痛，需要引起必要的重视。

5.5.4 牙痛牙痛的不良反应在已发表的文献中尚未见报道，但在临床中偶有遇到。

5.5.5 恶心、呕吐恶心、呕吐是消化系统最常出现的AE之一。它以反胃和/或急需呕吐为特征，导致代谢紊乱及体重减轻，对患者的生活带来诸多影响，降低药物的依从性。aa-TKIs 引起的恶心呕吐与铂类等化疗药物相比较轻，总体发生率为14%～28%，大多数3/4级AE报道在5%以下[8，10-11，36]。

5.5.6 肛门黏膜炎及出血肛门黏膜炎在文献中偶见报道，一项阿帕替尼治疗骨肉瘤的临床研究中显示有2例患者出现肛门溃疡，均为2级AE[14]。

5.5.7 慢性胰腺炎或胆囊炎慢性胰腺炎或胆囊炎与aa-TKIs的关系尚不明确，较为罕见，Xie等[13]的阿帕替尼治疗进展期骨肉瘤的研究中1例患者发生了3级胆囊炎和2级胰腺炎，发生率为2.7%，其他药物尚未见文献报道。

5.6 一般病情和用药部位的表现

5.6.1 疲劳疲劳是aa-TKIs 最为常见的不良反应，绝大多数临床研究均有报道，发生率为17%～65%，帕唑帕尼和舒尼替尼相关的治疗中最为常见，帕唑帕尼治疗恶性孤立性纤维瘤与软组织肉瘤的两项研究中疲劳的总体发生率分别为47%和49%，3级疲劳的发生率分别为6%和13%[10，36]。索拉非尼导致的疲劳发生率相对较低，其治疗血管肉瘤和骨肉瘤的两项研究中，疲劳的总体发生率仅为16%和17%[6，12]，阿帕替尼、安罗替尼、瑞戈非尼导致疲劳发生的比例在35%左右[8，10，13]。

5.7 创伤、中毒和操作并发症

5.7.1 创口并发症（伤口问题）关于使用靶向药物的术前停药时间，取决于手术方式（浅表手术或深部手术，手术出血量多少的估计），暂停口服靶向药物的4～6个半衰期，结合临床实际，综合考虑。对于肥胖患者，尤其要注意伤口问题。靶向药物的伤口愈合困难通常是从脂肪液化不愈合开始，建议清创时将脂肪成分清除干净，仅留肌肉成分，术后停药约8～10个半衰期后再口服药物愈合率高[35]。具体分级及处理原则见表8。

表7 腹泻分级及推荐处理原则

5.8 新陈代谢与营养不良

5.8.1 低钾血症低钾血症定义为实验室检查结果显示，血液中钾浓度低，aa-TKIs 治疗可能会导致钾代谢紊乱，尤其是血钾浓度异常，但临床研究中相关报道较少。导致低血钾的原因也可能是患者因治疗引起的恶心呕吐、腹泻等。Xie 等[13]在阿帕替尼治疗骨肉瘤的研究中有8.11%的患者出现了低钾血症；而在帕唑帕尼治疗恶性孤立性纤维瘤的研究中则有14%的患者出现了高钾血症[10]。

5.8.2 高甘油三酯血症高甘油三酯血症是一种异族性甘油三酯蛋白合成或降解障碍，在aa-TKIs治疗肉瘤的报道中该AE较罕见，通常在中国人群中有报道。阿帕替尼治疗骨肉瘤的研究中27.3%的患者发生了高甘油三酯血症，其中3级AE的发生率为2.7%[13]。安罗替尼治疗软组织肉瘤的研究中高甘油三脂血症是发生率最高的AE，所有级别AE为44%，3/4级为3.6%[18]。

5.8.3 厌食症厌食症或者饮食改变是口腔并发症的表现之一，主要表现为食欲减退，厌食症的报道多出现在帕唑帕尼、瑞戈非尼、阿帕替尼和舒尼替尼的研究中，发生率在17%～37%[8，10，13，19，36]，阿帕替尼所致厌食症的发生率较高，在一项阿帕替尼治疗骨肉瘤的前瞻性研究和一篇回顾性分析中其导致厌食的发生率达到35%以上，不过3级以上厌食症发生率较低[13-14]，帕唑帕尼、瑞戈非尼和舒尼替尼相关厌食症的发生率在18%左右[8，10，19，36]。具体分级及处理原则见表9。

5.9 骨骼肌和结缔组织疾病

5.9.1 四肢痛有文献报道，有20%～30%经过TKI治疗的患者会出现骨骼肌痛[8-9，13]。但这种症状通常是短暂的，并且可以通过药物预防和处理。

5.10 精神疾病

5.10.1 失眠症失眠和患者的多种因素相关，如皮疹、疼痛均可能导致患者入睡困难或频繁起夜，失眠在aa-TKIs治疗肉瘤的研究中较为罕见，仅有阿帕替尼的一项回顾性分析报道过5.41%的发生率[14]。

5.11 肾脏和泌尿系统疾病

蛋白尿定义为尿液中蛋白含量过高，通过尿液试纸检查对尿液中蛋白进行评价后得出的不同等级为1+、2+、3+、4+。蛋白尿在整体aa-TKIs AE中出现较少，仅在中国人群的研究中有报道，其中安罗替尼单药治疗软组织肉瘤的研究中蛋白尿的发生率为37%[18]，阿帕替尼单药治疗晚期高级别骨肉瘤发生率为10.81%[13]。本指南中推荐的中成药制剂，仅为中国指南推荐，应根据肾内科会诊意见，建议酌情使用。

5.12 呼吸道、胸腔和纵隔疾病

5.12.1 气胸气胸是肉瘤患者接受aa-TKIs 治疗的常见并发症。在索拉非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，气胸的发生比例为3%；索拉非尼联合依维莫司治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，气胸的发生率为3%[7]；瑞戈非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，尚无气胸的报道[9]。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，出现气胸的患者占总人群数的比例为20.93%，其中，出现3/4级AE的比例为6.98%。单药阿帕替尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，气胸的发生比率约为32.43%[13]。气胸可能是肉瘤肺转移治疗有效的标志，但是处理不当，可能导致脓胸，缩短患者的生存期。

气胸的主要症状是：胸痛、呼吸困难等。建议使用靶向药物前询问患者是否有肺大泡病史，在用药前影像学检查排查是否存在气胸高危因素，出现气胸后，建议根据胸外科意见，给予胸腔闭式引流，及时复查胸片。如果在治疗过程中肺部复张后，建议给予行胸膜腔黏连术，黏连剂的选择有滑石粉、碘剂、抗生素等。将黏合剂自胸腔闭式引流管内注入，嘱患者变换体位，并每2～3天重复1次，共重复注入3～5次（若出现高热，常规对症处理）。排气过程中如果深呼吸/咳嗽时水珠不再浮动，不再有气体排出，夹闭闭式引流1～2天后再打开，仍然不再浮动，可以尝试拔除胸腔闭式引流。具体分级及处理原则见表10。

5.12.2 嘶哑、咽部疼痛偶见aa-TKIs相关嘶哑和咽痛的AE，安罗替尼单药治疗软组织肉瘤的研究中报道32%的患者发生了咽部疼痛，17%的患者出现了嘶哑[18]，瑞戈非尼治疗胃肠道间质瘤的研究中发生嘶哑的患者为22%，其中4.5%的患者发生了Ⅲ级嘶哑[8]，其发生机制尚不清楚。

5.13 皮肤和皮下组织疾病

5.13.1 手足综合征手足综合征是aa-TKIs最常见的不良反应之一。当出现手掌和脚底变红，明显不舒服，肿胀，麻刺感时，提示可能与药物有关。其中，在索拉非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，手足综合征的发生比例为37.0%[6]；安罗替尼单药治疗软组织肉瘤的研究中，43%的患者出现了手足综合征[18]；索拉非尼联合依维莫司治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，手足综合征的发生率为71.0%[7]；瑞戈非尼治疗进展期骨肉瘤的临床研究中，手足综合征的发生率为51%[9]。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗进展期骨肉瘤NCT03359018）的临床研究中，出现手足综合征的人数占总人群数的比例为48.84%，其中，出现3/4级AE的比例为4.65%。具体分级及处理原则见表11。

5.13.2 皮肤色素减退皮肤色素减退常常和毛发色素减退合并存在，如果没有影响患者的心理、社会、精神生活，无需特殊处理。在一项帕唑帕尼治疗恶性孤立纤维瘤的Ⅱ期研究中，1～2级皮肤或头发色素减退的发生率为22%，3级AE发生率为3%[10]。

6 合并用药注意事项

合并使用细胞色素P450（CYP3A）诱导剂、抑制剂或经该酶代谢的药物时，应谨慎用药。抗血管生成靶向药经CYP3A广泛代谢，因此，应考虑药物间的相互作用，尽可能避免将这些靶向药物与干扰P450酶系统的药物合用。

大多数靶向药物在体内需经CYP3A4代谢转化，而许多临床常用药物又是CYP3A4的强诱导剂或抑制剂。强诱导剂与经CYP3A4代谢的靶向药物合并用药时，可增强靶向药物的代谢速率。而CYP3A4抑制剂与靶向药物同时使用时，则降低靶向药的代谢速率。底物与CYP3A4的结合方式较为复杂，可同时结合多个底物。当同时与CYP3A4结合的底物＞1个时，一个底物的结合可能激活某底物，也可能抑制另外一个底物。常见临床药物或食物作为CYP3A4诱导剂或抑制剂的分类见表12。