甲状腺未分化癌临床病理观察

王泳超，李宁宁，郭振英

（浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022）

甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）是一种好发于老年患者的罕见肿瘤，迅速生长，多数病例在首诊时即出现甲状腺外侵犯，因压迫或牵扯周围组织脏器出现声音嘶哑、吞咽及呼吸困难等症状[1]。ATC恶性程度高，预后极差，死亡率超过90%[2]。由于ATC部分或完全失去甲状腺分化而呈去分化状态，故形态表现多样，明确的病理诊断对其治疗和预后意义深远。现结合8例甲状腺未分化癌病例并复习文献，将其病理特征作如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2010年1月-2018年7月经病理确诊的8例甲状腺未分化癌患者的临床资料，其中男5例，女3例；年龄48-79岁，中位年龄71岁。8例中3例行甲状腺癌根治术，4例行甲状腺癌扩大根治术，1例行姑息性切除术。8例（100%）均有被膜侵犯，7例（87.5%）有甲状腺外侵犯。5例中3例（60%）有淋巴结转移（部分标本未送检或巨检未见明确淋巴组织），转移淋巴结数分别为6/20、2/55、6/27个。血管侵犯及远处转移均1例。其中瘤体最大径≥5cm有4例。3例可见残存甲状腺乳头状癌（PTC）成分，2例对侧见甲状腺微小乳头状癌。电话随访从确诊至2018年7月，其中死亡5例，失访3例，总生存期（overall survival，OS）2～10个月，中位生存时间7个月。本组8例临床资料详见表1。

表1 8例甲状腺未分化癌的临床资料

1.2 方法 采用10%中性甲醛固定标本，常规石蜡包埋后切片，厚度5μm，采用HE染色后观察。免疫组化采用SP法，选用抗体有上皮源性标记角蛋白（CK），稀释比 1:100；甲状腺球蛋白（TG），稀释比 1:400；均购自北京中杉金桥生物技术有限公司；上皮膜抗原（EMA）即用型、Vimentin（即用型）、Ki67（即用型）购自丹麦DAKO公司；PAX8（稀释比1:300）、TTF1（稀释比 1:200）、P53（稀释比 1:200）购自广州安必平医药科技股份有限公司。按说明书进行操作。

2 结果

2.1 大体表现 肿瘤呈灰白实性或鱼肉状，部分区域见出血坏死呈灰红或灰褐色。

2.2 镜下表现 镜下肿瘤呈浸润性生长，侵犯周围组织，边界不清（图1A-1C）。本组以梭形细胞形态为主，其余混杂上皮样细胞或巨细胞一种或两种成分。梭形细胞区域可排列成束状或席纹状，似软组织肉瘤，肿瘤细胞异型性大，可见病理性核分裂像，部分区域见坏死；上皮样区域组织可排列成腺样或巢团样，胞浆丰富，部分病例可见鳞状分化；巨细胞区域肿瘤细胞具有明显多形性，可见奇异型核或多核细胞（图1D-1F）。部分肿瘤中可见骨、软骨等异源性成分。3例可见残存PTC成分，乳头状癌成分与未分化癌成分之间存在过渡区域，提示肿瘤出现间变分化。

图1 ATC镜下表现（HE×200）。1A：浸润周围甲状腺组织；1B:浸润周围纤维脂肪组织；1C：坏死；1D：梭形细胞区域；1E：上皮样区域；1F：巨细胞区域核分裂多见。

2.3 免疫组化 8例中有6例行免疫组化检测，结果显示，全部病例均表达CK（图2A）和 EMA（图2B），表明肿瘤为上皮性癌；5例不表达TG（图2C），仅1例TG见散在阳性，表明ATC虽为上皮性癌，但已没有产生甲状腺球蛋白的功能，提示ATC为一种去分化肿瘤。2例有残存甲状腺乳头状癌成分者表达转录因子配对核基因（PAX8）和甲状腺转录因子（TTF1）。梭形细胞区域6例均表达Vimentin（图 2D）。Ki67增殖指数较高，4例＞50%，1例 35%，1例2%。

3 讨论

ATC是一种高度侵袭性的肿瘤，常浸润周围软组织和邻近器官[3]。本文8例均侵犯甲状腺被膜，7例出现甲状腺外侵犯。ATC预后较差，本组8例死亡5例，患者OS为2～10个月，中位生存时间7个月，与文献报道中位生存期仅半年左右[4-5]相符。

研究认为，大部分ATC是先前存在的高分化肿瘤间变（去分化）而来，这种分化较好的肿瘤通常为乳头状癌（或其亚型之一），也可以是滤泡癌[6]，本组有3例可见残存PTC成分，有2例在对侧甲状腺内见微小乳头状癌成分，有1例在肿瘤边缘见残留滤泡结构，滤泡与梭形细胞区域存在移行过渡。鉴于ATC形态的多样性，建议多点取材或在甲状腺组织与肿瘤交界处取材，进一步寻找形态学间变的证据来支持诊断。免疫组化对ATC的诊断及鉴别诊断至关重要，肿瘤通常表达CK、EMA（图2A-2B），提示其为上皮源性肿瘤，但是部分分化差或巨细胞区域阴性。部分肿瘤表达PAX8，提示其甲状腺来源，通常不表达TG、TTF1（图2C）。梭形细胞区域强表达Vimentin（图2D），各类型ATC的Ki67增殖指数均较高，这与其侵袭性的生物学行为一致[7]。分子研究显示，在ATC与分化好的甲状腺癌之间存在某些相同的基因突变，如 Braf、RAS[2，8]，但是突变频率较低，这也从分子层面提示“ATC由分化好的肿瘤去分化形成”这一假设。在BRAF或RAS基因突变中，TERT启动子的突变率明显提高（33%～50%）[9]，提示TERT启动子在肿瘤去分化过程中起重要作用；同时，在ATC中存在高频率 PIK3CA（突变频率 23%），但在 PTC 中则较为罕见（＜5%）[8]，提示可能不是所有ATC均由高分化肿瘤间变而来。

图 2 ATC 免疫组化表现（×200）。 2A：上皮源性标记角蛋白 CK（+）（黑箭）；2B：上皮膜抗原EMA（+）（黑箭）；2C：甲状腺球蛋白 TG（-）；2D：梭形细胞区域 Vimentin（+）（白箭）。

ATC鉴别诊断包括：（1）ATC梭形细胞癌。为PTC伴有5%～95%梭形细胞化生者，梭形细胞排列成束状，但是具有典型的PTC核特征，细胞温和，异型性较小。 免疫组化：CK（+）、TTF1（+）、TG（+）。（2）甲状腺鳞状细胞癌：须与ATC伴鳞状分化相鉴别，原发性甲状腺鳞状细胞恶性程度高、预后差，肿瘤细胞呈明显异型性。免疫组化：P63（+）、P40（+）、Vimentin（-）。（3）孤立性纤维瘤： 肿瘤体积一般较大，界限尚清，主要由纤维母样细胞构成，围绕分支状血管排列，周围间质胶原纤维数量不等，免疫组化：CD34（+）、STAT6（+）、CK（-）、BCL2（+）。（4）伴胸腺样分化的甲状腺癌。罕见，起源于异位胸腺或残留的腮囊组织且保留胸腺分化能力，组织学及免疫表型均与胸腺上皮性肿瘤类似，免疫组化：CD5（+）、CD117（+）[2-3]。

ATC多采用手术+术后放化疗的综合治疗方式。由于ATC不具有正常甲状腺滤泡的摄取碘及受促甲状腺激素（TSH）调控等功能，所以对放射性碘治疗及内分泌治疗均无效。靶向治疗联合免疫治疗有望使某些局部晚期的ATC病例重获手术切除的机会[9]。20%左右的ATC患者表达PD-L1，远高于其他类型的甲状腺癌[10]，PD-1/PD-L1在ATC中的治疗前景可观，但尚处于起步阶段。