脂联素基因单核苷酸多态性与原发性高血压的相关性研究

娜儿给扎·艾尔肯 布娃加·吾守尔

【摘要】 在有各异功能的众多脂肪细胞因子中，脂联素是目前为止唯一发现与高血压呈负相关的细胞因子。高血压作为基因遗传病认为与脂联素基因单核苷酸多态性有密切关系。本文为研究276G/T，45T/G等基因位点与高血压的发生关系并提高治疗靶向性进行综述。

【关键词】 脂联素 基因单核苷酸多态性 原发性高血压 276G/T 45T/G

[Abstract] Among the many adipocytokines with different functions， adiponectin is the only cytokine found to be negatively correlated with hypertension. Hypertension， as a genetic disease， is closely related to the single nucleotide polymorphism of adiponectin gene. In this paper， the relationship between 276G/T， 45T/G alleles and hypertension and the improvement of therapeutic targeting were reviewed.

白色脂肪组织（AT）除了作为能量储存场所外，目前被认为是一种产生大量蛋白质的内分泌器官，具有广泛的生物活性。AT分泌的多种细胞因子中，脂联素（adiponectin，APN）在机体的脂肪和糖代谢过程中发挥重要作用，并参与及维持机体能量代谢平衡。

1 脂联素的介绍

脂联素于1995年首次被Scherer报道。在过去的20年里，许多研究已经阐明了脂联素在肥胖、糖尿病、炎症、心血管疾病、肾病及肿瘤性疾病中的生理功能。它直接作用于肝脏、骨骼肌和血管，能提高胰岛素敏感性，促进游离脂肪酸氧化，具有抗炎、抑制与血管内皮细胞损伤和动脉粥样硬化相关因子的产生[1]。脂联素通过抑制细胞死亡、抑制炎症和提高细胞存活率，对多种细胞的多种病理性改变有很强的保护作用。

脂联素是一种由244个氨基酸组成的多肽类激素，包括1个氨基末端序列、1个可变区、1个类胶原区和1个羧基末端球型区[2]。人体血浆中含量为3～30 μg/mL[3]。按照相对分子质量分为：低分子量（LMW）三聚体、中分子量（MMW）六聚体和高分子量（HMW）低聚物[4]。既往认为具有活性的为MMW和HMW，且其中HMW最为活跃，介导胰岛素增敏和心血管保护作用[5]。但有研究发现，LMW存在于脑部，并调节部分中枢神经系统的活动[6]。

2 脂联素基因单核苷酸多态性

单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的80%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1 000个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。SNP是一种二态的标记，由单个碱基的转换或颠换所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。SNP既可能在基因序列内，也可能在基因以外的非編码序列上。各地各民族人群中特定SNP并非一定都存在，其所占比率也不尽相同，但大约有85%应是共通的[7]。

人类脂联素基因定位于3q27，碱基长度约为17 kb，由2个外显子和3个内含子组成。目前，已经发现10余种脂联素基因常见的单核苷酸多态性，其中部分SNP突变会使血清中的脂联素水平发生变化，从而导致相关疾病的发生、发展[8]。Enns等[9]报道了APN 17个单核苷酸多态性与12种以上的代谢特征和疾病的关联。这些影响似乎受到种族背景的强烈调节，而种族背景很可能是由人类群体中不同的遗传混合物和环境因素所解释的。脂联素基因单核苷酸多态性位点中比较受关注的位点有45T/G、276G/T、164I/T等。

3 脂联素基因单核苷酸多态性与高血压

由于染色体3q27区域存在2型糖尿病、代谢综合征、冠心病及高血压的易感位点，而且有较大频率的基因核苷酸多态性。因此，APN基因的单核苷酸多态性与相关疾病的关系成为近年来的研究热点[10]。对APN基因序列分析发现，正常人APN基因中存在相当数量的等位基因SNP，但是密码子变化并不改变其编码蛋白质的氨基酸序列。

全球有14亿人患有高血压，其中仅不到15%的人血压得到了适当的控制，因此血压升高是全球主要的死亡原因，每年造成1 000多万人死亡[11]。原发性高血压（essential hypertension，EH）的发病是遗传与环境因素相互作用的结果，其中至少有30%～40%与基因的遗传性质密切相关[12]。

随着基因学技术的进步和发展，通过相关基因临床上指导个体化治疗已成为目前的研究方向。据报道，低脂联素血症是高血压的一个独立危险因素，因此可能是预测高血压发展的一个细胞因子。在原发性高血压患者中，脂联素水平较低的患者与高水平的患者相比，颈-股动脉脉搏波速度较高，是高血压患者心血管不良事件的独立预测因子[13]。脂联素在细胞糖代谢和脂肪代谢过程中发挥重要的调节作用，并参与细胞增殖肥大和免疫功能的调控[14]。高血压患者的血管壁有一定的炎症反应，巨噬细胞脂联素通过降低肿瘤坏死因子2α抑制核转录因子的激活，从而在内皮细胞下调C反应蛋白、白细胞介素-28、粘附分子的表达以达到抗炎作用[15]。另有研究表明，即使在血压正常的受试者中，不考虑胰岛素抵抗，血压也与血浆脂联素水平呈负相关[16]。低脂联素血症通过损害血管内皮依赖性舒张作用而导致动脉血压失调[17]。脂联素通过药理学或遗传学方法减轻肥胖引起的血管内皮功能障碍和高血压，也可预防动脉粥样硬化、心肌梗死和糖尿病性心肌病。表明脂联素可以作为一种潜在的治疗高血压的方法。通过脂联素治疗可以针对性的个体化治疗，并且在不增加药物不良事件风险的情况下提高控制率，从而预防数以百万计的心脏病发作、中风和高血压失控的其他并发症。

對于脂联素单核苷酸多态性与高血压的关联研究，国内外报道的结果不一致。研究发现，APM1基因276G/T、45T/G的多态性与中国汉族人群的高血压、肥胖及其临床特征无关[18-20]。但45T/G基因多态性与中国人血清HDL-C水平有关[21-22]。李倩等[23]研究发现276G/T与高血压无关，但276G/T的基因型TT的收缩压高于GT和GG基因型，基因型TT的舒张压高于GT+GG基因型，提示高血压的发生可能与脂联素基因多态性276G/T位点的基因突变有关，此位点可能参与血压的调节，而高血压患者更容易患有卒中等慢性疾病，因此276G/T携带者更需要特别注意控制血压，以防止脑血管疾病的发生。陈芳等[22]也认为携带SNP+276T等位基因与APN负相关，且携带者易患高血压。由此推测，SNP+276T等位基因携带者可能是通过降低了血浆APN水平，使其保护作用减弱，从而增加了高血压的发生。276G/T多态性不同基因型之间血压比较差异有统计学意义，其是否在高血压发病机制中起关键作用还需进一步研究[23]。但Fan等[24]的荟萃分析得到了45T/G与高血压的发生有显著关系的结论。且单个G等位基因可使高血压发生的风险增加16%。与GT和TT型相比GG型发生高血压的风险增加34%。与单独TT型相比GG型发生高血压的风险增加38%。在种族分析中，不仅在白种人群体的等位基因、隐性遗传、显性遗传和纯合子遗传模型中观察到风险增加，而且在蒙古族群体的等位基因、隐性遗传和纯合子遗传模型中也观察到风险增加。也在中国白族人群中发现T/G多态性导致的高血压风险增加。李浪等[25]的荟萃分析也有相似的结果，且发现在非高血压者中携带GG基因型的人群罹患高血压的概率增加173%。他们推测脂联素基因45T/G的突变存在于外显子，该处发生突变可能影响脂联素基因的表达，从而使血浆中脂联素浓度降低，增加罹患高血压的概率。

与国人相比，国外高血压患者与脂联素+276G/T、45T/G单核苷酸多态性的相关性较大。在土耳其人群中，脂联素+276G/T单核苷酸多态性可能是原发性高血压的危险因素[26]。Sabouri等[27]的研究结果表明，在伊朗人群中，G等位基因在脂联素基因45T/G位置的存在可能与心血管疾病的风险有关。在芬兰人群中，45T/G的TT基因型患者中高密度脂蛋白的浓度是升高的，这也侧面支持了GG型可能增加高血压的风险[28]。出现这种偏差的原因可能是：被研究人群种族、地域有差异性;样本量大小不一;脂联素基因有多个变异位点，可能是由多个基因位点协同作用来决定与疾病的关系，因此脂联素基因多态性与高血压的关系究竟如何，还需大样本，多项单核苷酸多态性检测来验证。

另Woodward等[29]通过研究晚期心血管疾病患者体内生物性标志物提出：脂联素被许多人认为是一种“挽救性激素”。但在心血管疾病晚期状态下，脂肪组织中脂联素的表达及其在血液循环中的水平均增加。由于调控人AT中脂联素生物合成的机制较复杂，因此测定其作为心血管疾病生物标志物的水平具有高度争议性。因为脂联素对心血管系统具有保护作用，但同时脂联素水平升高标志着晚期心血管疾病。

4 脂联素与血管紧张素Ⅱ

目前需要进一步的遗传学、其他水平的基础实验研究以及更大样本量的流行病学研究。脂联素失调也会影响交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活动，这可能是影响钠在肾的重吸收导致水钠潴留从而引起血压的波动[30]。研究表明，血清脂联素水平的升高和RAAS系统中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）1型受体（AT1）的激活可能在微循环疾病的发展中发挥作用，AT1受体可能通过抑制脂肪激活来促进脂联素抵抗[31]。另一项研究证实AngⅡ可通过激活AT2受体上调脂肪细胞APN的表达[32]。郭瑞敏等[33]通过研究在高血压小鼠血管平滑肌中脂联素及其受体的表达提供了防治高血压血管损伤治疗的新思路：研究显示，APN主要表达于血管外周脂肪细胞，而其受体Adipo R1和Adipo R2则主要分布于血管组织，尤其在中膜平滑肌。由AngⅡ诱导的小鼠血管周脂肪组织中脂联素表达量极其少。另APN能抑制AngⅡ诱导的VSMCs的迁移及MAPK家族关键成员p38激酶的活化，从而减轻高血压引起的血管损伤，证实p38信号通路可能是APN的作用靶点。

最后环境和基因的交互作用对疾病产生的影响也不容忽视。

5 脂联素及其核苷酸多态性的展望

脂联素不仅与多种疾病发生发展有密切联系，还与调控多种内分泌因子有关，如包括促进生长激素（GH）、PPAR-γ激动剂和内皮素（ET）的作用和抑制TNF-α、糖皮质激素、β肾上腺素能激动剂和IL-6的作用[34-35]。APN基因核苷酸多态性与相关疾病间的关系与种族、人群及环境有密不可分的关系，为针对性、靶向性及个体化诊治可明确当地众多人群脂联素基因型与疾病间的关系，达到低成本、高效率的治疗水平。进一步研究脂联素的作用机制，开发用药、研究如何提高血清脂联素的水平并降低相关疾病发生的风险，将有良好的发展前景。

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（收稿日期：2019-09-12） （本文编辑：董悦）