对比剂脑病合并药物诱导的极重度血小板减少症1 例

张然 黄超联 刘祖发 孙华 王丽婷 裴树亮 王李金宝 师文彦 于洁 陈晓杰

1 临床资料

患者 男，46岁。2014年12月17日因“胸痛伴有后背痛、出汗2.5 h”就诊于中国中医科学院望京医院。既往吸烟20余年，平均每日吸烟约30支。实验室检查肌钙蛋白升高，心电图未见ST段抬高（图1）。内科查体未见明显阳性体征。入院诊断“急性非ST段抬高型心肌梗死”。给予负荷剂量阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg后，行冠状动脉造影示：第一钝缘支散在斑块形成，近端完全闭塞病变，可见大量血栓影（图2）， 心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级0级；左前降支（left anterior descending，LAD）中段局限性狭窄约90%，TIMI血流分级Ⅲ级（Medina 1.0.1）。予经皮冠状动脉球囊扩张术+支架置入术，在第一钝缘支近段置入1枚支架（XIENCEV 2.5 mm×18 mm），支架内残余狭窄0，TIMI血流分级Ⅲ级。术中予肝素7000 U，替罗非班5 mg，术后予替罗非班1.5 μg/（kg · min）静脉泵入，维持至12月19日；达肝素钠注射液5000 U，每12 h皮下注射，维持至21日。18日起予口服阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次，阿托伐他汀20 mg、每晚1次，酒石酸美托洛尔片12.5 mg、每日2次，泮托拉唑钠肠溶胶囊40 mg、每日1次。12月25日行第2次手术，予经皮冠状动脉球囊扩张术+支架置入术，在LAD中段至第二对角支（diagonal branch，D2）段，LAD中远段各置入1枚支架（乐普 2.75 mm×15 mm，3.0 mm×29 mm），支架内残余狭窄0，TIMI血流分级Ⅲ级。术中予肝素7000 U，替罗非班5 mg。手术开始后约1 h患者突发意识丧失，呼之不应，阳性体征见四肢肌张力增高，浅反射消失，深反射存在。血压、心率、呼吸均正常。复查冠状动脉造影，支架内残余狭窄0，TIMI血流分级Ⅲ级。术后查头颅CT未见颅内出血。症状持续约30 min后自行缓解。术后予替罗非班1.5 μg/（kg · min）静脉泵入，达肝素钠注射液5000 U，每12 h皮下注射。12月26日查体皮肤可见散在出血点，血常规结果回报血小板计数为0.00（图3），凝血功能正常，便常规潜血阳性。停用达肝素钠注射液、替罗非班注射液、阿司匹林及氯吡格雷，予氢化可的松注射液200 mg静脉滴注、每日1次，泮托拉唑钠注射液80 mg、每日1次，静脉滴注。经治疗，血小板计数逐渐恢复正常（图3），便潜血转为阴性。复查头颅CT未见明显异常（图4）。12月30日恢复双联抗血小板治疗，患者生命体征平稳。12月31日安全出院。出院后患者于门诊规律随访1年（2周1次），血小板计数未再下降。

2 讨论

2. 1 意识障碍的分析

对比剂脑病（contrast induced encephalopathy，CIE）是在血管内使用对比剂后出现，多为短暂性，部分患者症状较重，甚至死亡［1］。经常发生于注射对比剂后 2～12 h，一般在24～72 h内症状消失［2］。本患者术中使用的对比剂为碘海醇，具有相对亲水性高、化学毒性低、安全性较好等优点，但也有不良反应，如蛛网膜下腔出血、失语［3］等，临床表现绝大部分呈一过性病程。CIE是一个排除性诊断，需要排除其他病因所致神经系统症状，才能确诊，症状轻的CIE影像学无特异性改变。患者术中突发昏迷，呼之不应，无明确的神经系统定位体征，术后复查头颅 CT未见明显改变，急性脑血管病的可能性不大。本例患者在发病过程中可见四肢肌张力增高。此症状既可见于非典型癫痫发作，也可见于CIE［4］。但患者无癫痫病史，出院后随访，没有类似症状发作，癫痫发作的可能性也不大。所以，昏迷的主要病因考虑为CIE。CIE是一个可逆性疾病，经水化及对症治疗，预后好，神经功能缺损症状及体征可快速恢复。本例患者意识障碍迅速恢复，无后遗症，预后良好。

2. 2 极重度血小板减少症的分析

患者既往无血小板减少病史，排除原发性血小板减少症可能，考虑为药物引起的继发性血小板减少症。患者术中、术后使用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷和替罗非班，抗凝药物包括肝素、达肝素钠注射液。随访1年，患者一直规律服用阿司匹林和氯吡格雷，血小板计数未见下降，因此阿司匹林和氯吡格雷引起的血小板减少可能性不大。所以，血小板减少的原因主要考虑肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药所致的血小板减少症（GⅡb/Ⅲa induced thrombocytopenia，GIT）。

图 1 患者入院心电图

图 2 冠状动脉造影结果

图 3 血小板计数变化趋势图

图 4 头颅CT

HIT分为Ⅰ型和Ⅱ型［5］。Ⅰ型HIT多在肝素应用后1～2 d 内发生，血小板计数8×109/L～15×109/L为一过性，无血栓形成，继续使用肝素可自行缓解，肝素诱导的血小板激活试验（heparin-induced platelet aggregation，HIPA） 以及抗血小板因子-4（platelet factor 4，PF4）抗体都是阴性的［6］。Ⅱ型HIT发病机制为肝素/PF4 复合体作为抗原物质，产生免疫球蛋白G抗体，该抗体识别肝素/PF4复合体，并与其相互作用，导致凝血酶、组织因子、前凝血微粒、PF4产生增加和激活，从而引起大量血小板激活聚集，数量下降［7］。表现为血栓形成，包括动脉和静脉血栓形成，血栓栓塞事件的发生率为50%～89%［8］。抗PF4 或HIPA 显示阳性。 本院不能检测抗PF4 抗体或HIPA，无法依靠实验室检验结果排除HIT，但本例患者血小板计数重度下降（0.00），查体皮肤散在出血点，大便潜血阳性，颈动脉、四肢动静脉超声均未见血栓形成，HIT的可能性较小。

替罗非班所致的极重度血小板减少症是指在替罗非班应用24 h内血小板计数＜20×109/L，十分罕见［9］。临床症状常常以出血为首发表现，如牙龈出血、皮肤黏膜出血、穿刺部位出血，甚至严重的脑出血［10］。患者第2次手术后24 h内复查血常规，血小板计数下降至0.00，皮肤可见散在出血点，凝血功能正常，便常规潜血阳性，予氢化可的松注射液静脉滴注，泮托拉唑钠注射液静脉滴注，经治疗5 d后患者血小板计数恢复正常，便潜血阴性。结合血小板重度下降、皮肤可见散在出血点、便潜血阳性、糖皮质激素治疗反映良好、血小板计数减少持续时间，考虑本例患者血小板计数下降是由替罗非班诱导的可能性大。对于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药所致血小板减少症，首先应该停止应用相应药物，并酌情应用糖皮质激素及静脉输注丙种球蛋白［11］。

笔者查阅国内外文献，未发现CIE和替罗非班诱导的血小板减少症发生在同一患者的病例报告，两者之间是否存在内在联系，仍期待更多的临床报告进一步分析。