低频经颅磁刺激联合利培酮对精神分裂症患者的妄想症状疗效及不良反应研究*

吕爽 张献强 刘佳 高海龙 崔红梅 李丹

【摘要】 目的：探讨低频重复经颅磁刺激（rTMS）联合利培酮对精神分裂患者的妄想症状的疗效及不良反应。方法：选取2018年4月-2019年6月本院有妄想症状的精神分裂症患者88例，按随机数字表法分为研究组和对照组，各44例。两组均采用利培酮治疗，研究组予以低频（1 Hz）rTMS治疗，对照组予以假性rTMS治疗。比较两组阳性和阴性症状量表（PANSS）、妄想特质评定量表（CDRS）评分及不良反应量表（TESS）评分。结果：治疗后，两组PANSS各因子评分、PANSS总分及CDRS分均低于治疗前（P<0.05）;治疗后，研究组PANSS各因子评分、PANSS总分及CDRS分均低于对照组（P<0.05）。两组TESS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：低频rTMS联合利培酮治疗精神分裂症可更好地改善患者伴发的妄想症状，不良反应少，值得临床应用。

【关键词】 经颅磁刺激 精神分裂症 妄想症状

Effect of Low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation Combined with Risperidone on Delusional Symptoms and Adverse Reactions in Patients with Schizophrenia/LYU Shuang， ZHANG Xianqiang， LIU Jia， GAO Hailong， CUI Hongmei， LI Dan. //Medical Innovation of China， 2020， 17（02）： -112

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） combined with Risperidone in the treatment of delusional symptoms and adverse reactions in schizophrenic patients. Method： From April 2018 to June 2019， 88 schizophrenic patients with delusional symptoms in our hospital were selected. They were divided into study group and control group according to the random number table method， 44 cases in each group. Both groups were treated with Risperidone， and the study group was treated with low frequency （1 Hz） rTMS， the control group was treated with pseudo rTMS. Positive and negative syndrome scale （PANSS）， characteristics of delusions rating scale （CDRS） and treatment emergent symptom scale （TESS） scores were compared between the two groups. Result： After treatment， the all factor and total score of PANSS， CDRS scores of the two groups were lower than those before treatment （P<0.05）. The all factor and total score of PANSS， CDRS scores of the study group were lower than those of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in TESS score between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Low frequency rTMS combined with Risperidone in the treatment of schizophrenia can better improve the patients with delusional symptoms， less adverse reactions， worthy of clinical application.

[Key words] rTMS Schizophrenia Delusional symptoms

First-authors address： Psychiatric Hospital of Guangzhou Civil Administration Bureau， Guangzhou 510000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.02.028

精神分裂癥致残率高，给患者和家属带来很大影响。经颅磁刺激治疗（rTMS）是一种物理治疗技术，安全性好，目前已被用于精神分裂症的治疗[1-2]。但目前研究热点是精神分裂症幻听和认知功能治疗，对于改善精神分裂症妄想的研究罕见报道[3-4]。目前采用rTMS改善精神分裂症阳性和阴性症状，但疗效不确切[5-6]。rTMS治疗精神分裂症时不适合单一使用，本研究在利培酮基础上使用低频（1 Hz）

rTMS刺激对象背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），评估治疗后的精神分裂症患者的妄想症状和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年4月-2019年6月本院有妄想症状的精神分裂症患者88例。纳入标准：符合世界卫生组织制定的《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10版（ICD-10）中精神分裂症诊断标准;18～60岁;妄想特质评定量表（the characteristics of delusions rating scale，CDRS）评分>20分;在参加治疗前已服用固定剂量的抗精神病药1周以上，妄想症状无进一步改善。排除标准：带有起搏器、动脉瘤夹子、人造瓣膜、颅内金属、既往有癫痫病史者;局部或弥漫性脑病（肿瘤、脑卒中、脑膜炎、癫痫）或可致癫痫的严重头部外伤;神经系统检查异常者在应用rTMS之前应进行影像学检查，影像学检查异常者;一级亲属中有特发性癫痫的个体者;嗜酒或正在物质滥用者;有严重的心脏病或颅内高压者;三个月内使用过MECT治疗者。按随机数字表法分为对照组与研究组，各44例。所有患者家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 （1）研究设计。本研究为随机双盲、假刺激对照临床试验。研究组为真刺激，对照组为假刺激。治疗由经颅磁刺激（TMS）室工作人员操作并入组，在试验过程中所有受试者及评估人员均不清楚受试者分组情况。整个研究期间，TMS室工作人员不得与受试者沟通交谈有关治疗方面的问题，但要保证刺激治疗期间受试者不进入睡眠状态。精神症状评估者不得进入经颅磁刺激治疗室，不得主动询问患者经颅磁刺激治疗的主观感受，保证评估数据的客观真实性[7-8]。（2）試验方案。两组均口服利培酮（生产厂家：西安杨森有限公司，批注文号：国药准字H20010309，规格：1 mg）治疗，初始剂量1 mg/d，1周内根据患者耐受度调整至3～6 mg/d。

观察组此基础上联合rTMS治疗。仪器使用Magstim-Rapid型磁刺激仪（北京华泰长润科技发展有限公司）。研究组（真刺激），治疗前测定每例患者的运动闭值（motor threshold，MT），10次刺激中至少有5次在肌电图上记录到的运动诱发电位波幅0.05 mV的经颅刺激器输出强度值即为MT[9-10];刺激部位：双侧前额叶背外侧皮质;刺激频率：1 Hz;刺激强度：80% MT值;治疗序列：使用30个治疗序列，每个序列连续刺激5 s，序列间隔30 s，每次治疗共计1 500次刺激;疗程：一次持续20 min左右，3次/周，连续治疗16周;注意事项：患者躺于治疗床上，进行治疗的工作人员尽量避免与患者交谈，尤其是有关病情方面的问题，但要避免患者进入睡眠状态[11-12]。对照组，治疗时将磁头旋转90°，线圈与头皮成90°，该放置方法穿过颅骨的磁场强度可以忽略，作为假刺激方法，其余与研究组一致。研究期间发生病情变化需要调整治疗方案的视为中途退出研究。

1.3 观察指标与判定标准 （1）阳性症状与阴性症状评定量表（PANSS）。分为阳性症状分量表、阴性症状分量表、一般病理症状分量表，按精神病理水平递增排列1～7分计分。本研究选取其中的妄想条目分值、阳性症状、阴性症状分值及PANSS总分值进行统计分析，比较两组治疗前后各症状评分。（2）妄想特质评定量表（CDRS）。该量表能够简便而直观地评估精神分裂症谱系患者的妄想症状，具有很好的理论和临床应用价值[13]。CDRS包含11个条目，分别是确信、关注、干扰、抵抗、解体、荒谬、不言而喻、向他人求证、担忧、不愉快、妄想泛化程度。每个条目按照1～10级评分，1分代表症状最轻，10分代表症状最重。总分为11个条目之和，总分越高妄想症状越严重。研究开始前对研究人员进行量表一致性培训，组内相关系数（intraclass correla-tion coefficient，ICC）≥0.8。CDRS问卷调查时间为治疗前和治疗4、8、16周后。（3）不良反应症状量表（treatment emergent symption scale，TESS）。用于评定精神药物副作用，分为严重度及采取措施，严重度按照0～4分评分，采取措施按照0～6分评分，比较两组TESS总分。均于治疗前和治疗后4、8、16周时由两名主治以上职称的临床医生进行PANSS、CDRS、TESS量表评定。对评定者进行量表培训，熟悉CDRS、PANSS及TESS量表使用。量表一致性评定Kappa值为0.86。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 无中途退出者，两组一般资料比较，差异均无统计意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组治疗前后PANSS评分比较 治疗前，两组PANSS各因子评分及总分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组PANSS各因子评分及总分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗后，研究组PANSS各因子评分及总分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后CDRS评分比较 治疗前，两组CDRS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗4周后，两组CDRS评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗8周后，两组CDRS评分均低于治疗4周后，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗16周后，两组CDRS评分均低于治疗8周后，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗16周后，研究组CDRS评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组治疗期间均未发生癫痫、震颤等严重不良反应，有少数患者出现头晕头痛，但不用处理即可耐受，在继续治疗3～6 d消失。研究组TESS评分为（4.33±1.56）分;对照组TESS评分为（3.73±1.35）分。两组TESS评分比较，差异无统计学意义（t=0.994，P=0.332）。

3 讨论

妄想是对感觉信息的错误提取、评估的过程出现损害，是一种常见的神经损伤形式，导致神经的可塑性被破坏，而神经可塑性对于与不断变化的环境的灵活互动至关重要，神经可塑性的破坏被认为可导致精神分裂症[14-17]。精神分裂症患者的大脑皮质在rTMS刺激后，诱发皮质网络短时间重组，增加前额叶皮质网络连通性，刺激前额连接网络出现可塑性變化，从而治疗妄想症状[18]。妄想导致大脑皮层局部兴奋，低频rTMS对大脑皮层的兴奋性产生抑制，促进GABA释放，GABA属于哺乳动物神经系统内重要的抑制性神经递质，可以抑制妄想导致的皮层兴奋，因此rTMS对妄想有治疗作用[19-23]。

本研究中，研究组治疗后的PANSS各因子评分及总分均低于对照组（P<0.05），说明对精神分裂症患者的治疗，低频rTMS联合利培酮治疗效果优于单纯利培酮治疗。在文献[6]研究中入组患者病程5年以上，使用至少3种抗精神病药物，近2个月病情无变化，低频（1 Hz）rTMS治疗无效，而本研究是入院1周以上的患者，提示低频rTMS对长期住院的难治性精神分裂症的顽固性症状治疗效果有限，而可改善入院1周后的精神分裂症患者的精神病性症状。

本研究中，两组治疗后的CDRS评分均低于治疗前（P<0.05），这表明低频rTMS联合利培酮治疗和单纯利培酮治疗均可改善精神分裂症患者的妄想症状;研究组治疗后CDRS评分低于对照组（P<0.05），说明低频rTMS联合利培酮治疗对妄想症状的改善优于单纯利培酮治疗。在文献[24]中，发现1例重度抑郁症患者在10 Hz rTMS治疗期间出现了妄想症状，而本研究是低频（1 Hz）rTMS，提示，可能10 Hz rTMS治疗重型抑郁症后，出现多巴胺能活性增强，出现妄想症状，而1 Hz rTMS对大脑皮层的兴奋性产生抑制，低频（1 Hz）rTMS对妄想有治疗作用。

本研究中，两组治疗期间均未发生癫痫、震颤等严重不良反应，研究组不良反应有少数患者出现头晕头痛，但不用处理即可耐受，在继续治疗3～6 d消失。提示低频rTMS治疗精神分裂症不良反应少。

因使用rTMS治疗精神分裂症时需联合药物治疗，受药物及药物剂量等因素影响，rTMS对伴妄想症状的精神分裂症疗效是否确切，仍需多中心、大样本的更严格的随机双盲对照试验[25-26]。本研究尚需进一步改善，以便更好地确定此法的疗效。

综上所述，rTMS联合利培酮可改善精神分裂症的妄想症状，不良反应少。

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（收稿日期：2019-12-09）（本文编辑：田婧）

*基金项目：广州市科技计划项目（201804010122）

①广州市民政局精神病院 广东 广州 510000

通信作者：吕爽