替加环素临床应用51 例评价

凌琳，吴华

替加环素为甘氨酰环素类新型抗菌药物，对多重耐药的葡萄球菌属、肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等敏感的细菌高度有效，在抗感染治疗中占据重要地位。2017年3月3日国家卫生计生委办公发布《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》［1］，通知中明确提出对替加环素及碳青霉烯类抗菌药物等特殊使用级抗菌药物实施专档管理，有效控制替加环素耐药。2018年9月22日国家卫生计生委发布了《替加环素临床应用评价细则》［2］，这是首次以国家层面发布的针对某种药物的评价细则，依据该细则及药品说明书、相关指南对51例替加环素进行合理性评价。

1 资料与方法

1.1 资料来源 采用回顾性研究方法，借助临床信息系统（Clinical Information System，CIS）和临床药学管理系统（PharmAssist，PAAS），抽取2016 年1 月至2018 年12 月合肥市滨湖医院使用注射用替加环素的住院病人，共51例。

1.2 信息收集方法 首先制订注射用替加环素使用情况点评表，表格内容包括病人基本信息（姓名、性别、年龄、体重、住院时间等）、临床诊断、药物食物过敏史、辅助检查（用药前后血常规、C反应蛋白、降钙素原、病原学检测、药敏结果等）、用药情况（单次用药剂量、用药频次、给药途径、溶媒选择、联合用药、用药疗程、用药原因等）、治疗结果、合理性评价结果、用药分析存在问题等。利用医院CIS 系统查阅病历，填写相关表格内容，进行合理性评价。

1.3 用药合理性评价标准 以卫计委发布的《替加环素临床应用评价细则》与替加环素说明书为主要评价依据，结合相关专家共识、疾病诊疗指南及替加环素相关前沿研究等为参考，从适应证、给药方案、病原学及疗效评估、特殊使用级抗菌药物处方与会诊等方面制定替加环素临床合理应用评价标准，见表1。

1.4 疗效判断 疗效评价参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》［3］，感染性疾病的治疗反应表现为临床症状和体征部分或完全恢复，影像学和实验室检查等非微生物学指标部分或完全恢复或改善，以及病原菌部分或完全清除。疗效判断标准分为临床疗效、微生物学疗效及综合疗效3 个方面。临床疗效是病人治疗后临床治疗反应结果的最终判断，分为临床治愈和临床无效。临床治愈指感染的症状、体征、影像学检查、实验室检查等非微生物学检查均恢复正常；临床无效指用药72 h病情持续或不完全消失或恶化。微生物学疗效指在治疗结束后微生物学转归情况及敏感性测定情况对细菌清除、敏感及耐药情况的分析和判断。分为细菌清除情况和药物敏感性测定。综合疗效仅评价细菌培养阳性病例，治疗结束后临床治愈且细菌清除或假定清除为痊愈；治疗结束后临床无效或微生物学疗效中两项任一项无效则为无效。

表1 替加环素临床应用评价细则

2 结果

2.1 病人基本情况 2016年1月至2018年12月合计使用替加环素共51 例，男性38 例（75%），女性13例（25%）；年龄范围为19～97 岁，年龄（73.37±2.37）岁；住院天数（45.31±8.27）d，51例均为治疗用药。

2.2 原患疾病及感染情况 51 例病人分布全院7个科室，重症监护病房17 例，血液内科15 例，老年科8 例，呼吸内科5 例，干部病房3 例，烧伤整形外科、神经外科、胃肠外科各1例。51例病人均合并基础疾病，血液系统疾病16 例，心脑血管系统疾病39例，恶性肿瘤2 例，人感染H7N9 禽流感1 例。感染疾病主要为肺部感染，共43 例（84.31%），其次为血流感染4例（7.84%）、肛周感染3例（3.92%）、骨髓感染1例（1.96%）、腹腔感染1例（1.96%），肺部感染合并感染病人6例（合并尿路感染5例、合并肛周感染1例）。

2.3 分离病原菌检出情况 51 例使用替加环素病人治疗用药前均微生物送检，送检率为100%。51例送检标本来源于病人痰液、血液、引流液、尿液、分泌物等。51 例送检病人中获得56 例次病原学阳性结果，10例病人病原学结果为阴性。56例次病原学检查结果中首位为鲍曼不动杆菌，其次为肺炎克雷伯菌。检出的21株鲍曼不动杆菌中有17例为多重耐药菌株、3 例全耐药菌株。14 株肺炎克雷伯杆菌中有11株为多重耐药菌株。检出菌情况见表2。

表2 51例使用替加环素病人病原菌检出情况

2.4 用药情况

2.4.1 合理用药情况 根据研究方法中制订的替加环素临床应用评价细则进行合理用药的评判。51 例使用替加环素病人中使用合理的病人有34 例（66.67%），不合理使用17 例（33.33%），具体不合理使用情况分布见表3。

表3 17例病人替加环素不合理原因分布

2.4.2 药物联用情况 51 例病人使用替加环素联合用药情况见表4。51例病人中替加环素单药治疗15 例，联合使用抗菌药物36 例，其中联用1 种抗菌药物27 例，联用2 种抗菌药物9 例。共合用药物13种，联合方案中，主要为替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠，用于多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗。

表4 51例使用替加环素病人联用抗菌药物情况

2.5 不良反应发生情况 51 例使用替加环素病人中有2例发生不良反应，发生率为3.92%。1例为使用替加环素1 h后出现恶心呕吐，输液结束后好转，未停药，继续使用7 d，出现的轻微不良反应病人可耐受。1 例使用替加环素后出现全身多处皮疹，该病人单用替加环素抗感染治疗，考虑为迟发型过敏反应，予以激素等抗过敏治疗后皮疹好转，停用替加环素。

2.6 疗效 根据《抗菌药物临床试验技术指导原则》［2］中疗效评定分类，使用替加环素的51例病人，临床疗效指标中判定为临床治愈病人34 例（66.67%）、临床无效病人17 例（33.33%），其中死亡10例，全因死亡率19.61%。微生物学疗效指标统计为病原菌清除10 例（19.61%），假定清除14 例（27.45%），假定未清除10 例（19.61%），未清除6 例（11.76%），病原菌清除率为47.06%。综合疗效仅评价细菌培养阳性病例，判定为痊愈者29 例（56.86%），无效者10 例（19.61%）。评判为合理的38 例病人中临床治愈31 例（60.78%），13 例不合理病人中临床治愈3例（5.88%）。

2.7 特殊使用级抗菌药物处方与会诊 51 例使用替加环素病人中均有特殊使用级抗菌药物会诊专家进行会诊，其中有2 例夜间越级使用，仅使用1次，病程录中有相应记录。自2018年实施替加环素专档管理后，使用替加环素病例均进行专档管理、汇总及分析。

3 讨论

替加环素作为新一代甘氨酰环素类广谱抗菌药物，主要作用机制为抑制细菌蛋白合成发挥杀菌作用。替加环素批准适应证为复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染和社区获得性细菌性肺炎的治疗。2018 年9 月18 日国家卫生健康委员会医政医管局下发了《替加环素临床应用评价细则》（简称细则），从细则中可以看出替加环素作为特殊使用级抗菌药物，应用于治疗复杂严重或多重耐药菌的腹腔、皮肤及肺部感染。

3.1 适应证 本次回顾性调查分析中，51例不合理使用替加环素中适应证不适宜的有2例，分别为：①1例病人使用替加环素治疗铜绿假单胞菌引起的肺部感染，替加环素抗菌谱中对铜绿假单胞菌天然耐药，在已使用替加环素的病例中有出现继发铜绿假单胞菌二重感染的病例［4］，FDA在2011年和2013年二次替加环素发布警告称，静脉治疗经FDA核准和未经核准的适应证时可增加死亡风险［5］，分析中发现存在铜绿假单胞菌感染的病人使用替加环素会增加病人的死亡率［6-8］，因此使用替加环素治疗铜绿假单胞菌感染为不合理；②另1例病人使用替加环素治疗尿路感染，替加环素的体外血浆蛋白结合率范围大约为71%～89%，血清浓度低，大部分经肝脏排泄，尿路浓度约为血清浓度25%［9］，分布浓度低，用于治疗尿路感染不合理。2例疗程不足的病人，均为使用替加环素治疗3 d后症状好转而降阶梯治疗。其中1例病人为重症肺炎，初始治疗使用哌拉西林钠舒巴坦钠联合左氧氟沙星治疗5 d 后无明显好转而调整为替加环素继续抗感染治疗，治疗3 d后症状好转而降阶梯使用头孢哌酮舒巴坦钠联合阿米卡星继续治疗，后病人病情反复感染未得到控制，因此评判该病人因疗程不足而使用不合理，另1例与此例类似。

3.2 联合用药 从替加环素联合用药角度分析，替加环素在治疗多重耐药菌引起的重症感染中各指南及共识均推荐联合用药，《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》［10］中对MDR/XDR 鲍曼不动杆菌的联合方案中推荐以替加环素为主，联合舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷等；《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关肺炎诊断和治疗指南（2018年）》［11］中对CRE肠杆菌科细菌感染引起的HAP/VAP治疗方案推荐替加环素联合磷霉素、氨基糖苷类、碳青霉烯类药物使用。从表4可知，51例病人中替加环素联合用药36例，联合使用的药物13 种，联合用药频次较高的为头孢哌酮舒巴坦钠、阿奇霉素和美罗培南。51例使用替加环素病人中，不合理为21例，其中有6例的不合理原因为联合用药不适宜，其中4 例为替加环素联合阿奇霉素不适宜，均为重症监护病房病人，病程记录使用阿奇霉素目的为兼顾非典型病原体，而替加环素抗菌谱覆盖肺炎支原体、衣原体，二者联用属于重复用药，使用不合理；另2 例联合用药不适宜的为替加环素联合利奈唑胺经验性针对革兰阳性球菌的治疗，替加环素的抗菌谱对需氧及兼性需氧革兰阳性菌如：金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）、粪肠球菌（仅限万古霉素敏感菌株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族、化脓性链球菌［12］均有效，因此与利奈唑胺联合治疗革兰阳性球菌属重复用药，联用不合理。分析原因可能与部分医师对替加环素的抗菌谱掌握不全面有关。21例不合理病例中有2例为治疗广泛耐药的鲍曼不动杆菌仅使用替加环素单药治疗，未联合用药。《替加环素临床应用评价细则》中明确规定：治疗广泛耐药革兰阴性菌感染不宜单药治疗，各指南共识［10-11，13］对于泛耐药革兰阴性菌的治疗方案均为替加环素的联合治疗。

3.3 给药方案 从替加环素给药方案分析，替加环素初次给药需要首剂加倍，21 例不合理病例中有7例为首剂未加倍。替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的抗生素后效应（PAE），Cmax及AUC 均随给药剂量线性增加［14］，半衰期40 h 以上。对于半衰期较长的药物，从第一剂给药到达稳态血药浓度所需的时间较长，因此增加首剂给药剂量可以使血药浓度迅速达到有效治疗浓度，能够更快地起到杀菌作用同时抵御细菌耐药性的产生。

3.4 疗效判定 从疗效方面分析，本调查中临床治愈率66.67%，对于重症感染病人治愈率较高。分析10例死亡的病人，合理使用替加环素的为9例，不合理使用的为1 例，不合理原因为首剂未加倍。10 例死亡病人平均年龄81.53岁，科室分布为1例血液内科，余9例均为重症监护病房，死亡原因大部分为高龄病人原发疾病进展迅速同时伴感染控制不佳。51例使用替加环素病人主要分布在血液内科、老年科和重症监护病房，使用比例与疾病的严重程度呈正相关［15］。血液内科使用替加环素的15 例均为粒缺伴发热的免疫缺陷的病人，初始抗感染治疗无效后调整使用替加环素继续治疗。从表2 可知，51 例使用替加环素的细菌培养结果前3位为鲍曼不动杆菌（21例）、肺炎克雷伯菌（14例）和嗜麦芽糖寡养单胞菌（4 例），在本调查分析中替加环素主要针对鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯菌的病原菌治疗，泛耐药的3例均为鲍曼不动杆菌，替加环素治疗后均好转。综上分析，我院2016 年1 月至2018 年12 月替加环素使用合理率有待提高，全院各科室特别是重点科室应加强《替加环素临床应用评价细则》的学习，对细则里的每一项做到理解并熟知。严格把握适应证，对替加环素抗菌谱熟悉掌握，积极学习更新各项指南共识，对多重耐药及泛耐药菌的治疗及时掌握，正确合理使用替加环素，遏制细菌耐药的发展。