新生儿真菌性脑膜炎11例临床分析

黄凤霞，王华伟，朱雪萍

（苏州大学附属儿童医院，江苏 苏州 215025）

真菌感染易继发于广泛应用广谱抗菌素及各种侵袭性操作的危重症患者[1]。随着围产医学进步，新生儿救治水平不断提高，越来越多的极低出生体重儿（Very low birth weight infant， VLBWI）及超低出生体重儿（Extremely low birth weight infant， ELBWI）得到了救治，但因其免疫力低下，易合并真菌感染，若治疗不及时，可继发全身血液感染及颅内感染，导致不良预后[2]。本研究回顾性分析2013年01月至2020年08月期间入住苏州大学附属儿童医院新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit， NICU）并确诊为真菌性脑膜炎患儿的临床资料，总结其临床特点。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013年01月至2020年08月苏州大学附属儿童医院NICU收治住院的245例化脓性脑膜炎患儿中11例真菌性脑膜炎患儿为研究对象，新生儿真菌性脑膜炎的诊断标准：具有临床感染症状或伴有血液指标异常或真菌D葡聚糖异常，且脑脊液培养出真菌，疾病的诊疗均参照《实用新生儿学》第4版[3]。

1.2 研究方法

回顾性收集患儿临床资料，包括性别、胎龄、出生体重、围产期资料、原发疾病、发病时间、实验室检查、临床治疗、住院时间、转归等。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19. 0统计软件进行分析；计数资料以频数和率表示。

2 结果

2.1 一般资料

2013年1月至2020年08月苏州大学附属儿童医院NICU收治住院的新生儿，住院期间并发真菌性脑炎共计11例，其中男性8例、女性3例；11例均为早产儿，出生胎龄（28～32+5）周，中位数31周；出生体重（970～ 2000）g，中位数1700g，其中超低出生体重儿1例，极低出生体重儿4例，低出生体重儿6例；发病日龄（13-31）天，中位数21天；住院天数（16-107）天，中位数50天。

2.2. 11例患儿均为早产儿，感染前使用静脉营养者11例，有PICC置管10例，使用广谱抗菌素者10例，使用有创呼吸机者5例。

2.3 患儿发病时主要表现为反应差、呼吸急促、呼吸暂停等病情变化，部分患儿有末梢循环差、纳差、腹胀等表现；11例患儿均脑脊液培养阳性，病原菌中白色念珠菌6例、白色假丝酵母菌2例、近平滑念珠菌2例、季也蒙毕赤酵母菌1例；其中白细胞异常者8例（升高7例、下降1例），血小板异常者10例（均为血小板下降），C反应蛋白升高8例，患儿11例真菌G试验均为阳性。

2 4 11 例患儿在确诊后，有10例立即予氟康唑抗真菌感染治疗、拔除PICC等，1例加用卡泊芬净治疗，8例治疗好转出院，1例脑脊液培养多次复查均阳性，且血白细胞及血小板持续降低，家属放弃治疗后死亡，1例患儿持续呼吸机辅助呼吸下，胎龄小，家长因担心预后差，放弃治疗后死亡，1例患儿出院后出现呕吐及反应差，行头颅CT检查提示脑积水，后予脑室腹腔脑脊液引流术。

白细胞（WBC）：正常范围10-15*109/L；血小板：正常范围100-300*109/L；C反应蛋白（CRP）：正常范围0-8mg/L

3 讨论

真菌在形态上有酵母菌及假丝真菌，一般不产生毒素，其主要致病作用为在人体感染部位繁殖所引起的理化损伤及所产生的酶类、酸类代谢产物，如败血症、化脓性炎症、坏死性炎症等。临床上易与其他病原菌感染相混淆，导致广谱抗菌素及糖皮质激素的进一步使用，进而加大真菌感染的扩散，使治疗更加困难，带来严重的后遗症。本研究发现11例真菌性脑膜炎新生儿，主要表现为反应差、呼吸道症状、腹胀、全身出血点及血小板减低等，与临床常见的细菌及病毒感染症状较相似，这也加大了临床早期诊断的困难，提示我们在病情变化时要考虑到真菌感染可能，尤其是中枢神经系统真菌感染。

表1 11例真菌性脑膜炎新生儿临床资料

表2 11例真菌性脑膜炎新生儿实验室检查及远期预后情况

本研究还发现11例患儿均为早产儿，其中超低出生体重儿1例，极低出生体重儿4例，低出生体重儿6例，这也提示我们新生儿真菌性脑膜炎患儿的主要人群为早产儿及体重较低患儿，这与国内外的相关研究也基本相符合。英国的一项多中心研究发现深部真菌感染更好发于体重小于1000g，出生胎龄小于28周的患儿[4]。国内复旦大学附属儿科医院的一项报道[5]，认为侵袭性真菌感染，包括中枢神经系统真菌感染，主要见于早产儿，以体重小于1500g早产儿为主，也与本研究的发现基本一致。

既往有研究发现早产儿真菌感染，尤其中枢神经系统感染的主要危险因素包括：早产、低出生体重、各种管路置入、广谱抗菌素使用等[6]。本研究11例真菌性脑膜炎新生儿均为早产儿，且存在长期使用PICC置管、静脉营养、广谱抗菌素防治感染的经过，部分患儿使用有创呼吸机辅助呼吸，这也与既往发现相一致。

早产儿真菌感染临床多见于住院时间长的极低及超低出生体重儿。当住院时间长且存在有创操作的患儿，出现发热、呼吸道症状、全身出血点、反应差等表现时，在考虑感染加重或败血症时，需警惕真菌感染可能，尤其在高等级抗菌素长时间使用以后，需积极完善真菌G试验，动态监测白细胞、血小板、C反应蛋白、血培养、腰椎穿刺等，以尽早确诊真菌感染指导治疗。本组11例患儿在出现病情变化后，行真菌G试验均为阳性，腰椎穿刺脑脊液检查明确存在中枢真菌感染，这也提醒我们，早产儿住院期间出现感染加重时，需考虑真菌性感染可能，应积极完善相关检查。

真菌感染病原菌主要分为原发病原菌及条件致病菌。中国的一项流行病学调查显示，早产儿及VLBWI、ELBWI真菌感染的发病率分别为0.74%、0.46%、3.42%，出生体重越低，发病率越高[7]。美国的调查显示[8]，早产儿及VLBWI真菌感染的整体发病率分别在1.4%和1.6%，显示我国早产儿真菌感染的整体发病率稍低，可能与我国超低及超早产儿救治所占的比例较低有关。随着围产医学的进步及新生儿诊疗技术的发展，早产儿特别是VLBWI及ELBWI的救治存活率有了显著提高，真菌感染等条件致病菌的几率明显增加。这也提醒我们，要合理使用广谱抗菌素，减少有创操作，并严格执行手卫生消毒，对器械及环境进行规范的消毒[9]。

真菌感染可导致全身各系统、多器官受累，可并发中枢神经系统感染，国外有报道[10]，深部真菌感染引起中枢神经系统感染如脑膜脑炎的发生率约15%。目前随着对真菌感染的认识提高，以及预防性药物的早期使用，使得真菌中枢性感染的检出率进一步降低。

目前抗真菌药物包括氟康唑、两性霉素B等。氟康唑是目前较为常用和有效的预防及治疗真菌感染药物。已有研究证实，氟康唑可穿透血脑屏障，治疗新生儿中枢真菌感染。氟康唑治疗效果不佳时可考虑及时更换为更敏感高效的抗真菌药物，如伏立康唑、两性霉素B脂质体、卡泊芬净等[11]。国内北京妇产医院的一项研究发现[12]，对于真菌性感染败血症及脑膜炎的患儿，氟康唑治疗平均时间可达28天，且未见明显不良反应。本组11例患儿中，8例治疗有效、2例死亡，但死亡也与家长自身担忧预后而放弃治疗有关，1例出现脑积水并发症，这也提醒我们，早期、合理规范治疗，疗效可。

综上所述，真菌性脑膜炎好发于新生儿中早产儿及体重较低患儿，目前危险因素主要包括早产、低出生体重、各种管路置入、广谱抗菌素使用等，临床症状常与其他病原菌如细菌及病毒感染相似，需引起重视，经积极治疗，一般临床预后较好。