白芍总苷对幼年特发性关节炎患儿白细胞介素-6、白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α表达的影响

刘平 魏磊 田明 张书锋 曹广海 靳云凤 刘钧菲 刘翠华

【摘 要】目的：探讨白芍总苷对幼年特发性关节炎患儿白细胞介素（IL）-6、IL-1和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达的影响。方法：选取2017年3月至2019年3月郑州大学附属儿童医院初治的幼年特发性关节炎患儿92例，随机分为治疗组和对照组，每组46例。对照组给予常规治疗，治疗组在对照组的基础上加用白芍總苷治疗，2组均治疗6个月。收集2组治疗前及治疗0.5，1，3，6个月血清，应用ELISA检测各组IL-6、IL-1和TNF-α水平，结合临床症状和实验室指标进行统计学分析。结果：治疗后，2组IL-6、IL-1和TNF-α水平明显低于治疗前，治疗组各个时间点IL-6、IL-1和TNF-α水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。结论：白芍总苷能有效降低幼年特发性关节炎患儿血清IL-6、IL-1和TNF-α表达水平，从而发挥抗炎作用。

【关键词】 幼年特发性关节炎;白芍总苷;白细胞介素-6;白细胞介素-1;肿瘤坏死因子-α

【ABSTRACT】Objective：To investigate the effects of TGP on the expressions of IL-6，IL-1 and TNF-α in children with juvenile idiopathic arthritis.Methods：Ninety-two children with juvenile idiopathic arthritis firstly treated in Zhengzhou Childrens Hospital from March 2017 to March 2019 were randomly divided into a treatment group and a control group，46 cases in each.The control group was given routine treatment，and the treatment group，based on the treatment for the control group，was treated with TGP.The two groups were treated for 36 months.The serum of the two groups were collected before treatment and half a month，a month，3 months and 6 months after treatment.The levels of IL-6，IL-1 and TNF-α were detected by ELISA，which were statistically analyzed combining clinical symptoms and biochemical indexes.Results：After treatment，the levels of IL-6，IL-1 and TNF-α in both groups were significantly lower than those before treatment，and the levels of IL-6，IL-1 and TNF-α in the treatment group were significantly lower than those in the control group at each time point（P < 0.05）.Conclusion：TGP can effectively reduce the expressions of IL-6，IL-1 and TNF-α in serum of children with juvenile idiopathic arthritis，so as to play an anti-inflammatory role.

【Keywords】 juvenile idiopathic arthritis;TGP;IL-6;IL-1;TNF-α

幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是儿童时期最常见的风湿免疫性疾病，常伴有眼、肝及多脏器功能损伤，且致残率高，使儿童的身心受到严重创伤。目前JIA发病机制尚不十分明确，且治疗也缺乏特异性。因此对JIA患儿及时有效的治疗显得尤为重要。越来越多临床医生开展白芍总苷（TGP）治疗JIA临床疗效及安全性的研究[1-5]，但具体作用机制尚不明确。本研究旨在通过TGP对JIA患儿的干预，检测其外周血白细胞介素-6（IL-6）、IL-1和肿瘤坏死因子（TNF-α）表达水平，探究TGP可能的细胞因子免疫学作用，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017年3月至2019年3月郑州大学附属儿童医院初次确诊的JIA患儿92例，随机分为治疗组和对照组，每组46例。对照组男20例，女26例;年龄1.9～14.9岁，平均（8.62±4.71）岁;病程2～36个月，平均（10.35±3.26）个月;全身型8例，少关节型12例，多关节型22例（类风湿因子阳性12例，阴性10例），与附着点炎症相关的关节炎4例。治疗组男19例，女27例;年龄2～15.2岁，平均（8.93±5.64）岁;病程3～34个月，平均（10.22±3.45）个月;全身型9例，少关节型11例，多关节型21例（类风湿因子阳性5例，阴性7例），与附着点炎症相关的关节炎5例。2组患儿在性别、年龄、病程等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 按照2001年国际抗风湿病联盟（ILAR）修订的JIA分类诊断标准[6]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②家长及患儿均签署知情同意书;③年龄 < 16岁;④初次确诊的JIA患儿。

1.4 排除标准 ①临床资料不完整者;②治疗依从性差及失访者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组给予非甾体抗炎药（布洛芬缓混悬液、双氯芬酸钠肠溶片）、糖皮质激素（醋酸泼尼松）、改善病情抗风湿药（甲氨蝶呤片、柳氮磺吡啶肠溶片）等常规药物治疗。治疗组在对照组的基础上给予TGP（宁波立华制药有限公司，国药准字H20054058，规格0.3 g /粒）30 mg·kg-1·d-1，分3次口服。2组均治疗6个月。

2.2 检测方法 采集2组治疗前及治疗0.5，1，3，6个月的外周静脉血3 mL于EDTA抗凝管，置于离心机以1800 r·min-1离心10 min，离心半径13.5 cm。收集血清，-40 ℃保存待检。采用双抗夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测2组血清IL-6、IL-1和TNF-α水平，具体操作按照试剂盒（北京四正柏生物科技有限公司）说明书进行。

2.3 观察指标 观察2组患儿治疗前及治疗0.5，1，3，6个月IL-6、IL-1和TNF-α表达水平，收集其临床症状和实验室指标进行统计分析。

2.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验;计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组患儿治疗前后血清IL-6水平比较 治疗后，2组IL-6水平明显低于治疗前，且逐步下降，治疗6个月趋于正常。治疗组治疗0.5，1，3，

6个月IL-6水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

3.2 2組患儿治疗前后血清IL-1水平比较 治疗后，2组IL-1水平明显低于治疗前，治疗6个月逐渐降至正常。治疗组治疗0.5，1，3，6个月IL-1水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

3.3 2组患儿治疗前后血清TNF-α水平比较 治疗后，2组TNF-α水平逐步下降，明显低于治疗前;治疗组治疗0.5，1，3，6个月TNF-α水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

4 讨 论

JIA是儿童时期致残率较高的自身免疫性疾病，目前JIA发病机制尚不清楚，可能与IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子密切相关。目前选择性针对这些细胞因子的生物制剂用于治疗JIA临床安全有效[7-8]，如IL-6受体单克隆抗体（托珠单抗）、IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）、重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体、注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白等，但由于价格昂贵，患儿依从性差，存在减量或停药困难，且部分患儿无效等情况，临床应用受到限制。

目前国内越来越多报道TGP治疗JIA临床安全有效，但其药理作用机制尚不十分明确。有研究发现，TGP可能通过调节异常的细胞免疫功能及平衡异常细胞因子，从而明显改善胶原性关节炎大鼠的关节肿胀及骨质破坏[9-10]。朱玲[11]报道TGP可能通过增加转化生长因子-β1浓度，提高Foxp3+Treg细胞比例，使其在JIA治疗过程中发挥免疫调节作用，且能够降低JIA患儿血浆干扰素诱导蛋白10、IL-17、干扰素-α、干扰素-γ等浓度，从而发挥抗炎作用。

本研究通过TGP对JIA患儿的干预，监测2组JIA患儿治疗前后IL-1、IL-6、TNF-α水平，结合其临床症状和实验室指标进行统计学分析，结果显示，2组患儿治疗后IL-1、IL-6、TNF-α水平明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P < 0.05），随着患儿临床症状的缓解，其体内IL-1、IL-6、TNF-α水平逐步下降，且2组患儿细胞因子水平下降的程度与临床缓解程度呈正相关，提示IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子与JIA患儿病情活动度相关，可作为监测病情及判断预后的指标。本研究发现，治疗组患儿在治疗0.5，1，3，6个月，IL-1、IL-6、TNF-α表达水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。表明TGP能有效降低体内IL-1、IL-6、TNF-α等炎症细胞因子的水平发挥抗炎作用，从而缓解临床症状，减轻关节破坏。

综上所述，TGP可能通过降低IL-1、IL-6、TNF-α水平起到治疗JIA的作用，可作为JIA联合治疗的首选药物。

参考文献

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[9] 朱蕾，魏伟.白芍总苷对大鼠胶原性关节炎及其免疫功能的影响[J].中国药学杂志，2007，42（20）：1547-1549.

[10] 李宜川，刘国玲，芦琨，等.白芍总苷对胶原性关节炎大鼠作用的实验研究[J].中国临床药理学杂志，2011，27（11）：871-873.

[11] 朱玲.白芍总苷对幼年特发性关节炎Treg细胞及TNF-α、IP-10、INF-γ、IL-17、TGF-β1浓度的影响研究[D].重庆：重庆医科大学，2013.

收稿日期：2019-06-09;修回日期：2019-07-31