整合化疗治疗老年局部晚期胃癌的临床研究

单宏杰，马 骖

胃癌是预后较差的消化道恶性肿瘤，发病率在我国居第二位[1]。手术治疗仍是目前胃癌治愈的唯一手段，但大部分病人就诊时处于中、晚期，已失去最佳手术时机，勉强手术、单纯静脉化疗等方式并未提高局部晚期胃癌的生存率，5年生存率仍旧较低[2]。老年病人常合并心脑血管疾病，对手术耐受性较差，且手术风险较大，故其预后更差。老年局部晚期胃癌的治疗已经从单一手术治疗转变成综合治疗。整合化疗是整合所有的化疗手段来达到降低病期，改善预后的目的，本文主要研究整合化疗对于老年局部晚期胃癌的转化性治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院肿瘤外科2014年1月至2018年5月收治的老年局部晚期胃癌病人60例，按照随机表法分为观察组和对照组，各30例。纳入标准：(1)胃镜病理活检证实、CT检查以及钡餐造影检查评估肿瘤局部晚期；(2)临床病理资料完整；(3)年龄均≥60岁；(4)既往无放化疗史或其他肿瘤史；(5)孤立性肝脏转移可入组；(6)预计生存期≥6个月；(7)ECOG评分≤2分。排除标准：(1)临床病理资料不完整；(2)影像学发现多发转移；(3)不能完成放、化疗；(4)既往有其他肿瘤或放、化疗史；(5)有梗阻、出血症状；(6)病人拒绝行整合化疗治疗。2组病人的一般资料均具有可比性。所有病人均经我院伦理委员会通过，并签署知情同意书。

1.2 方法 观察组采用整合化疗，包括介入治疗+口服替吉奥，术前常规检查血常规、肝肾功能及凝血指标。介入治疗采用改良Seldinger法，股动脉穿刺进入，膈下动脉、腹腔干动脉、肠系膜上动脉等进行血管造影判断胃部肿瘤的血供情况，并超选进入肿瘤供血动脉，贲门、胃底肿瘤主要供血血管为膈下血管、胃左动脉；胃体小弯侧为胃左动脉及胃十二指肠动脉；胃体大弯侧选择胃左动脉及胃网膜右动脉；胃窦部选择胃右动脉、胃网膜左动脉进行栓塞，灌注药物为奥沙利铂130 mg/m2+氟尿嘧啶1.0 g/m2,并采用明胶海绵颗粒、弹簧圈进行栓塞，止吐药物在治疗前后予以应用，穿刺部位12 h制动，术后严密监测生命体征，常规给予保护胃黏膜、保肝、能量、止痛等治疗，术后6 h进食。术后3 d复查肝肾功能、血常规。所有手术均由同一组人员完成。术后一周复查血常规及肝肾功能后口服替吉奥40毫克/次，一日2次，连服四周，休息一周，为一周期。两周期后腹部CT及胃肠造影，评估治疗情况。对照组采用口服替吉奥，服用方式及剂量与观察组相同，静脉用奥沙利铂150 mg/m2。2组病人评估可行D2根治手术者行手术治疗，手术方式选择以远端胃癌根治或全胃切除，手术方式严格按照日本《胃癌处理规约》。2组进展病人均行对症处理。

1.3 观察指标 根据实体肿瘤RECIST1.0评价标准观察2组病人治疗效果：完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial response，PR)，稳定(stable disease，SD))，进展(progressive disease，PD)。疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/总病例数×100%。客观反应率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)/总病例数×100%。主要研究终点为无进展时间(从治疗至疾病进展或死亡时间)及不良反应。次要研究终点为病人生存情况。

1.4 随访 采用信件、门诊、电话等方式进行随访，随访时间至2018年12月，最短随访时间为7个月。

1.5 统计学方法 采用χ2检验、秩和检验、Log-rank检验和COX比例风险模型。

2 结果

2.1 2组病人治疗近期疗效比较 观察组30例病人中CR 2例，PR 13例，SD 10例，PD 5例；对照组30例病人中PR 8例，SD 7例，PD 15例。观察组ORR为50.0%，对照组为26.6%；观察组DCR为83.3%,对照组为50.0%。2组病人治疗效果差异有统计学意义(uc=2.66,P<0.01)。

2.2 2组病人不良反应比较 2组病人粒细胞减少、手足综合征、口腔炎、肝功能异常、胃肠道反应等不良反应差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。2组均有1例粒细胞减少重度反应，经升白细胞药物对症处理后缓解；2组病人手足综合征均为轻-中度反应；观察组有2例重度胃肠道反应，对照组有1例重度胃肠道反应，后予以保护胃黏膜、止吐等对症处理后缓解；2组病人口腔炎、肝功能异常均为轻-中度反应。

表1 2组病人治疗不良反应比较(n)

2.3 2组病人生存分析 2组病人均获随访，其中随访时间7～60个月，中位随访时间25个月。单因素分析显示病人生存情况与肿瘤位置(χ2=8.10，P<0.05)、病期(χ2=32.26，P<0.01)、是否手术(χ2=11.27，P<0.01)、化疗后情况(χ2=15.60，P<0.01)等因素有关，与病人性别(χ2=1.07，P>0.05)、病理类型(χ2=3.27，P>0.05)、大体类型(χ2=0.27，P>0.05)等因素无明显相关性。观察组死亡6例，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)17个月，95%CI：16.53～25.28。对照组死亡11例，中位PFS 13个月，95%CI：10.98～14.18，观察组生存期较对照组明显延长(χ2=8.31，P<0.01)。

2.4 2组病人预后多因素分析 采用COX比例风险模型进行预后多因素分析，组别是独立的预后因素(χ2=9.56，P<0.01，95%CI=19.89～21.54)。化疗后评估、肿瘤位置、性别、病期、病理类型、大体类型、是否手术均不是影响预后的独立因素(P>0.05)。

3 讨论

在我国，进展期胃癌占据胃癌的绝大多数，早期胃癌因其无明显症状，很难发现。尤其是在文化、经济落后地区，初诊时约25%的胃癌已经不能手术，20%进展期胃癌经过勉强手术后无法得到根治，局部复发和远处转移使其预后较差，5年生存率一直很低。围手术期化疗，一直有争议[3]，尤其是老年病人，反对者认为化疗明显降低病人的免疫功能，且因胃癌的异质性，传统的化疗手段不能取得较好的效果[4]。目前在局部晚期胃癌的研究中整合化疗、转化性研究已经得到了很大的重视[5]。整合化疗是整合所有的化疗手段来达到缩小肿瘤、降低病期，从而改善预后[6]。转化性研究是以手术为目的的治疗方式。传统的静脉化疗因其副作用大，且药物经过血液循环到达肿瘤本身剂量有限[7]，很多老年人根本无法耐受，因此整合化疗应运而生。整合化疗对于局部晚期胃癌主要整合介入化疗和口服药物来达到改善预后以及降低病期的目的。本研究发现通过整合化疗后观察组治疗效果明显优于对照组，且观察组有13例病人具有手术机会，对照组仅有4例病人可进行手术治疗，差异有统计学意义。整合化疗在老年局部晚期肿瘤中具有重要意义，在宫颈癌[8]、肝癌[9]中均取得了良好的效果。

在不良反应中，观察组有2例重度胃肠道反应，对照组有1例，后予以保护胃黏膜、止吐等对症处理后缓解；观察组有1例重度反应粒细胞减少，对照组有1例，经升白细胞药物对症处理后缓解；2组病人手足综合征均为轻-中度反应；2组病人口腔炎、肝功能异常均为轻-中度反应。2组病人在治疗过程中无死亡病例的出现，在治疗过程中主要营养的支持后，病人恢复明显加快。因此整合化疗较对照组并未增加不良反应，其临床应用是安全的。

研究[10]发现局部灌注药物的浓度可达到血液浓度的400倍。介入治疗使肿瘤的血供减少，药物可与肿瘤细胞直接接触，持续作用于肿瘤[11]。研究[12-13]显示整合化疗诱导细胞凋亡，促进肿瘤细胞坏死，抑制肿瘤细胞增殖，故明显减小肿瘤体积，可进行手术治疗[14]。本研究入组病人以Ⅲ期病人为主，介入治疗前先造影检查以了解肿瘤的主要供血血管，从而有的放矢，胃肿瘤位置不同其主要供血血管也不相同[15]。

生存分析显示观察组中位PFS为17个月，对照组为13个月，差异有统计学意义，单因素分析显示预后与肿瘤病期、是否手术、以及化疗后评估情况等因素有关，与病人性别、肿瘤位置以及病理类型等无明显相关性，目前多项研究中也得到证实[16]。多因素分析显示组别是独立的预后因素，从中可以看出整合化疗较传统静脉化疗是病人预后的指标。因此，整合化疗对于局部晚期胃癌的转化治疗具有重要的意义，其围手术期未发现严重并发症，故是安全有效的[17]。

整合化疗优势表现为：(1)减少了药物静脉应用的首过效应使药物可直接与肿瘤接触，且对于介入治疗后一周左右肿瘤可出现复发，故整合化疗中在介入治疗后一周口服替吉奥；(2)血管的栓塞可使药物的释放明显延长并可使肿瘤的血供减少，从而导致肿瘤细胞缺血坏死；(3)因药物在肿瘤部位浓度高，但瘤体以外的正常组织内药物浓度低，故不良反应低，尤其对于老年病人具有明显的优势；(4)栓塞血管后肿瘤瘤体减小，为下一步手术创造了条件，研究中发现整合化疗后病人术中胃左、胃右血管均已闭合，手术更方便；(5)整合化疗较传统静脉化疗具有创伤小、多次治疗，对于老年局部晚期胃癌具有独特的意义。