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血检抗癌,简便易行

2020-04-26编译胡德良于美静

世界科学 2020年4期
关键词:测序癌症疗法

编译 胡德良 于美静

DNA科学领域的最新发展可以将肿瘤类型与新型疗法匹配起来,不久之后血液检测可能就会用于检查癌症的早期征兆了。

2018年夏天,49岁的斯达·多尔比尔(Star Dolbier)来到了马里兰大学格林巴姆抗癌中心,她左肺上有个大肿块。为了充分了解自己的病情,她曾经进行充分的探究。这种晚期肺癌在像她这样从未吸过烟的患者中最为常见,其五年存活率为6%。另外,她可能必须进行痛苦的活检手术,做手术意味着医生要透过她的胸壁从肺脏提取组织,然后等待数周才能得到结果。

因此,多尔比尔见到这位陌生的肿瘤医生了解到情况后,她感到很惊讶:原来,这家医疗中心参与了一项研究试验,研究人员通过该试验分析肿瘤脱落在血液中的微小的癌症DNA片段。这项新型检测由硅谷一家名为健康卫士的企业实施,检测结果在一周之内就可反馈回来。研究人员发现,她的肺癌是由于EGFR基因突变引起的,这种肺癌在所有肺癌患者中占15%。这样,她有资格接受一种新型药物的治疗,而这款药物是在几个月之前刚刚获批的,用于晚期非小细胞肺癌患者。

这种新型药物是新一代靶向疗法的一部分,这种疗法是根据患者独有的生物学特征起作用的。2020年年初,美国抗癌协会宣称,癌症死亡率最大的降幅出现在2016年至2017年期间,其中部分原因是得益于这种药物的运用。特别是死于肺癌的人数在减少,而肺癌在癌症死亡人数中占有很大比例。2019年,美国有近14 300人因肺癌丧生。

一年半之后,多尔比尔服用的新药抑制了癌症的发展。家住马里兰州埃利科特市的多尔比尔说:“我还在服用一种特定的药物,研究人员发现我产生了一种特定的突变,我现在过上了正常人的生活。”

基础医学公司的科学家为提取DNA准备患者的样品

多尔比尔是一位典型的患者,她证明了肿瘤学领域精准医疗的潜力。在这个迅速发展的领域中,医生通过对患者DNA的深刻认识,更加清楚地了解是什么驱动了疾病的产生,并据此提出个性化的药物疗法,而不是采取通用的治疗方案。2019年,有20多种此类药物获批,而且分析师们预测,在接下来的两年中,新型个性化疗法获批的数量将会超过普通疗法获批的数量。目前已经有30种癌症的靶向治疗药物。

作为这次革命大潮中的一部分,越来越多的抗癌中心正在建立基因测序实验室,更多的肿瘤学家建议对患者的肿瘤组织进行基因测序。然而,科学家们也希望从血液中了解更多有关癌症更深层次的秘密,他们相信血液能够提供关于癌症复杂性的更全面的信息。

波士顿达纳-法伯抗癌研究所的肿瘤内科医师帕西·贾恩(Pasi Jänne)说:“一个肿瘤可能会表明一种情况,但是并非体内的所有肿瘤都具有相同的基因改变,它们在治疗后会不断发生变异。在所有不同类型的癌症中,肿瘤可以将遗传信息注入血液中,而且可以为整个体内所发生的病变提供一个概况,而治疗的方向可能就取决于这个概况。”针对肺癌遗传亚型,目前有五种用于精准治疗的药物获批。

马萨诸塞州坎布里奇市格斯特纳癌症诊断中心副主任维克多·阿达尔斯坦森(Viktor Adalsteinsson)说:“我们现有的技术是成像扫描和通过手术进行组织活检,两者的效果都还不错,但是作用也都是有限的。成像看不到最小的癌症病灶,可能会导致不确定的诊断结果;手术活检具有侵害性且很痛苦,不能在整个治疗过程中重复进行。”2018年《自然-医学》(Nature Medicine)杂志的一项研究表明,多达30%的非小细胞肺癌患者没有足够的组织用于标准测试。

为了选择治疗方法,肿瘤学家需要确定患者的基因突变类型。此外,肿瘤学家还要在手术后检查患者的血液,看看在手术过程中是否将所有癌症病灶全都清除掉了。阿达尔斯坦森说:“从传统上来讲,并没有可靠的方法来了解手术是否清除了全部病灶,这对我们构成了严峻的挑战,因为我们不知道哪些患者还有残留病灶,并且可以从化学疗法或放射疗法等额外治疗中受益。”这项新技术的目的在于及早识别是否存在癌症复发的DNA,这种识别远远早于新生肿瘤长到通过常规扫描可以发现之时,及时的治疗也会更加有效。

但是,该领域一直期待的最大进步是能够在早期阶段就检测出癌症。如果可以开发这项技术,那么血检断癌可能会成为年度体检的一个环节,血检结果可以告诉我们癌细胞于何时首次出现在体内,何时最适合进行治疗。格雷尔公司是一家有名的致力于开发早期检测技术的硅谷初创公司,创办于2016年,得到了像杰夫·贝索斯(Jeff Bezos)和比尔·盖茨(Bill Gates)等技术界大亨的支持,筹集到超过16亿美元的风险资本。

格雷尔公司的首款产品还需要几年的时间才能来到医生的办公室,尽管如此,现在有50多家公司正在争取所谓的“液体活检”市场,预计到2024年,这一领域的市场份额将达到30亿美元。大约10年前,基因测序首先投入了商业应用,现在通常被称为“无创产前检测”,测序仪可以通过母亲的血液分析胎儿的DNA,在怀孕仅仅9周之时就能够检测出婴儿是否有罹患唐氏综合征的风险,还可以检测出胎儿是否患有其他几种遗传性疾病。科学家还发现,该技术可以检测孕妇是否患有癌症。

2018年,瑞士制药企业罗氏公司的液体活检测试首次通过了美国食品药品管理局(FDA)的审批,该测试可以识别肺癌的突变,用以选择适合应用某款新药的患者。一些最近参与测试的患者,正在利用下一代测序技术的优势,通过一次性查看许多基因和一次性识别多种癌症扩大了检测范围。

2019年10月,健康卫士公司向FDA提交了“卫士360测试”,等待审批;该测试通过分析70多种癌症基因来确定治疗方案。这家公司正在研究另一种产品,用于癌症复发患者。2018年秋季,公司启动了一项对大肠癌患者进行早期检测的研究。2018年,《美国医学会杂志-肿瘤学》(JAMA Oncology)上报道了一项针对非小细胞肺癌患者的研究,这些患者接受了组织检测和血液检测,结果发现:通过“卫士360测试”查出了82位患者发生了重大突变,而仅仅通过组织检测却只查出了47位患者发生了重大突变。

2018年,总部位于波士顿的基因组检测企业基础医学公司获得了FDA的“突破性设备”认证,加快了对液体活检测试的审批。这种测试可以分析324个基因和生物标记物,能够为转移性癌症患者的治疗提供依据。

马里兰州弗雷德里克国家癌症研究实验中心的科学家联合俄勒冈州普罗维登斯-圣约瑟夫健康分子基因组学实验室的科学家,正在对圣地亚哥基因测序仪制造商伊鲁米那公司开发的一项新测试进行研究,该测试可以分析关键致癌路径中的523个基因。圣地亚哥埃皮克公司正在开发液体活检测试,这种测试可以随着时间的推移跟踪检测癌细胞进化时发生的基因变化。了解这种变化之后,当患者对特定疗法产生耐药性时,肿瘤学家就会保持警觉,并变换治疗方法。

弗雷德里克国家癌症研究实验中心分子表征实验室主任米凯·威廉姆斯(P. Mickey Williams)说:“导致耐药的机制更有可能存在于血液中,而不是存在于组织中,因此提高血检能力更重要,血液相当于所有癌症扩散部位的汇集处。” 2019年,《自然-医学》杂志报道了一项针对42名胃肠道癌患者进行的研究,该研究发现:与分析在同一病人体内具有基因多样性的多种肿瘤组织样本相比,液体活检可以更加准确地检测出这种耐药性。专家们称,这个发现说明了为什么有些患者对目标疗法产生了耐药性,而一开始这些疗法可能对他们有很好的疗效。

尽管液体活检有望改变癌症治疗,但是一些专家表示,该技术仍有一些问题需要解决,尤其是在早期检测方面。例如,俄勒冈州波特兰市普罗维登斯癌症研究所的分子病理学家卡罗·比福尔科(Carlo Bifulco)表示:并非所有的癌症都会以相同的方式在血液中释放DNA,那些癌症的信号可能很难被发现。另一个挑战是,基因测序技术非常灵敏,可以识别出健康人群中对健康不会构成威胁的基因突变。

加州拉荷亚市斯克里普斯研究转化研究所所长埃里克·托波尔(Eric Topol)说:“会发生多少次虚假警报呢?我们的细胞中有很多突变,但是只有很少的突变会成为癌症。我不希望这些突变导致许多不必要的焦虑并产生昂贵的诊断评估费用。”托波尔称,一种更加实用的方法是利用基因检测来识别高风险患者,然后使用血检对他们实施进一步筛查。他说:“癌症扩散会致人死亡。在医学扫描可见的任何肿块长出之前,如果你能发现癌变,那将是一种非常理想的情况。但是,我们还没有走到那一步。”

不过,格雷尔公司首席医疗官兼对外事务主管约书亚·奥夫曼(Joshua Ofman)说:“我们真的快要到那一步了,也许一两年的时间就会实现。通过及早发现,我们可以在降低死亡率方面产生重大影响。我们的测试旨在检测任何癌症,并通过一次抽血检测出其在体内的位置。我们的目标是将假阳性率控制在1%以内,而且我们已经超越了这一目标。”该公司正在使用一种技术,通过查看甲基化作用或基因的表达方式,结合机器学习算法,将癌症信号和非癌症信号进行分类。2020年晚些时候,这家公司计划把最新的研究结果反馈给医生和患者。

同时,在针对晚期癌症患者的主流医学方面,液体活检已经成为其中的一个环节。托波尔说:“许多癌症患者不知道还有另一种追踪癌症病程的方法——无须进行器官活检或核磁共振扫描,只提供一管血液即可。你愿意这么做吗?”

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