冷冻疗法降低化疗患者口腔黏膜炎发生的Meta分析

裴露斯，杨雪梅，翟田田，赵亚芸，冯兰棱，张 迁

（兰州大学护理学院，甘肃 兰州 730030）

口腔黏膜炎是化疗的常见并发症，其发病率高达24.8%～67%[1]。 临床上表现为口腔黏膜出现炎症和溃疡反应[2]，主要是由化疗药物的细胞毒性作用导致[3]。当其严重程度达到3～4 级时，患者因疼痛而拒绝进食，对全肠外营养支持和止痛剂的需求增加[3-5]，显著降低其生活质量，增加住院成本[3，6]。 冷冻疗法是在输注化疗药物期间，持续含服冰块的一种治疗方法[3，7-11]，其作用机制是通过冷刺激口腔黏膜血管收缩，进而减少黏膜与细胞毒性药物的接触[2，12]。 研究显示冷冻疗法可以预防以5-氟尿嘧啶或美罗华为基础的化疗方案导致的口腔黏膜炎[6，13-14]。 国外Meta 分析显示[15]，冷冻疗法能显著降低化疗引起的口腔黏膜炎发生率， 但该研究仅纳入骨髓瘤患者。本研究在其基础上，纳入的研究对象为恶性肿瘤化疗患者，同时在结局指标方面增加了3～4 级口腔黏膜炎发生率，疼痛评分、止痛剂、全肠外营养支持的需求情况。本研究通过Meta 分析冷冻疗法降低化疗患者口腔黏膜炎发生，为临床选择合适的方法预防化疗引起的口腔黏膜炎提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 由2 名研究人员独立采取计算机文献检索、文献追溯途径，搜集国内外已发表的关于冷冻疗法预防化疗患者口腔黏膜炎的随机对照试验。 中文数据库包括中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库， 外文数据库包括PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、Medline。 中文检索词为（口腔炎or 口腔溃疡or 口腔黏膜炎or 口腔黏膜溃疡） and （冷冻or 冰敷or 冰疗法 or 冷却or 冷冻疗法）。 英文检索词为（stomatitis OR Oral ulcer OR Oral mucositis OR Oral mucosa ulcer） and （frozen OR Ice compress OR Ice therapy OR cooling OR Cryotherapy）。检索时限为建库至201 9 年 6 月。 检索策略以 PubMed 为例，如图1。

图1 PubMed 检索策略

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究设计：本研究纳入的文献类型均为随机对照试验，语言限制为中文和英文。（2）研究对象：研究对象均为年龄≥18 岁，口腔黏膜完整，接受化疗的非头颈部恶性肿瘤患者，排除全身有感染症状以及对冷过敏、不耐受的患者。（3）干预措施：试验组干预措施为输注化疗药物期间持续含服冰块，干预时间至少为一个化疗周期。对照组采用常规护理、生理盐水或碳酸氢钠漱口液干预措施。（4）结局指标：主要结局指标包括口腔黏膜炎发生率、3～4 级口腔黏膜炎发生率。次要结局指标包括口腔黏膜疼痛评估、止痛剂使用情况、全肠外营养支持需要情况。

1.2.2 排除标准 （1）综述、个案报道或重复发表的研究。（2）试验组干预措施为冷冻疗法与其他方法结合，且无法评价冷冻疗法效果的研究。 （3）数据不完整，文献质量评估等级为C 的研究。

1.3 文献质量评价 文献的质量评价由2 名研究者独立评价并交叉核对，当2 人评价出现分歧时，由第3 名研究者参与讨论，决定文献的总体质量。按照Cochrane Handbook[16]中推荐的“偏移风险评价工具”对筛选出的文献进行质量评价，主要包括（1）随机分配的方法；（2）是否分配隐藏；（3）是否采用盲法；（4）结果数据是否完整；（5）是否选择性报告；（6）是否有其他偏移来源。 每项 1 分，≥4 分文献质量为 A，2～3分文献质量为B，＜2 分文献质量为C[17]。

1.4 文献筛选与资料提取 按照纳入排除标准检索文献，采用EndNote X7 软件进行文献管理，通过阅读标题、摘要、全文进行逐一排除。 此过程由2 名研究者独立完成，如有分歧，咨询第3 名研究者或共同讨论达成一致。资料提取的内容包括第一作者、出版年份、研究地区、研究对象基本信息、样本量、干预内容、干预时间、结局指标等。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3 软件进行统计分析，（1）效应量合并：连续性变量采用均数差 （Mean Difference，MD），二分类变量采用相对危险度（Relative Risk，RR），可信区间均为95%。 本研究的结局指标均为二分类变量，故采用相对危险度，95%CI 作为效应指标。 （2）异质性检验：采用卡方检验判断纳入的研究是否存在异质性。若I2≤50%，P≥0.10，采用固定效应模式进行分析。 若 I2＞50%，P＜0.10，采用敏感分析逐一排除后采用固定效应模型进行分析， 若结果仍然存在异质性（I2＞50%，P＜0.10），则用随机效应模型进行分析。 使用漏斗图分析纳入研究的发表偏倚情况。

2 结果

2.1 检索结果 初步检索获得文献1 463 篇， 查看题目排除不相关1 142 篇，通过阅读摘要，排除不符合、重复等文献294 篇，阅读全文排除不符合17 篇。最终获得 10 篇文献[18-27]，见图2。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本情况及方法学质量评价 将纳入的10 项研究，提取资料，文献基本情况详见表1。同时对纳入的研究进行方法学质量评价， 文献质量等级分别为 A 级 5 篇[18，21-22，26-27]，B 级 5 篇[19-20，23-25]。 其中，2 项研究[18，21]在分配隐藏和盲法上，有具体描述；4 项研究[18，22，26-27]的随机方案条目为低偏移；所有研究的其它3 个条目均为低偏移。

续表1

2.3 主要指标

2.3.1 口腔黏膜炎发生率 有 8 项研究[19-24，26-27]报道了口腔黏膜炎发生例数， 异质性分析显示各项研究间存在异质性（I2=67%，P<0.01）。 故对纳入的研究采取敏感性分析，发现 Marchesi 等[20]、Idayu 等[27]是异质性的来源，剔除 2 项研究后，各研究[19，21-24，26]间不存在异质性（I2=0%，P=0.67），采用固定效应模型对其进行分析。 结果显示，试验组冷冻疗法和对照组相比可以明显降低化疗患者发生口腔黏膜炎的风险[RR=0.62，95%CI（0.53，0.72），P<0.01]，差异具有统计学意义，见图3。 逐一分析异质性来源，发现在Marchesi 等[20]研究中异质性可能与患者依从性差有关。 在Idayu 等[27]研究中，可能与研究对象为门诊患者，流动性大以及对照组吸烟人数较多有关。另外有2 项研究[28-29]的对象是淋巴瘤、骨髓瘤和妇科肿瘤患者，共纳入79 例受试者，结果以口腔黏膜评分均值呈现，故采用描述性分析，2 组差异具有统计学意义（P<0.05）。

图3 冷冻疗法试验组和对照组口腔黏膜炎发生率的比较

2.3.2 3～4 级口腔黏膜炎发生率 有 8 项研究[19-21，23-27]报道了3～4 级的口腔黏膜炎发生例数，分析显示各研究间存在异质性（I2=59%，P=0.02）。 对纳入的研究进行敏感性分析，发现Idayu 等[27]的研究为异质性来源。 剔除后各研究[19-21，23-26]间不存在异质性（I2=25%，P=0.23），故采用固定效应模型进行分析。 结果显示试验组冷冻疗法和对照组相比可以明显降低化疗患者 3～4 级口腔黏膜炎发生风险[RR=0.37，95%CI（0.27，0.51），P<0.01]，差异具有统计学意义，见图4。

图4 冷冻疗法试验组和对照组3-4 级口腔黏膜炎发生率的比较

2.4 次要指标

2.4.1 口腔黏膜疼痛 有2 项研究[18，27]报道了采用冷冻疗法后口腔黏膜疼痛发生情况， 均采用疼痛视觉模拟评分量表进行评估。 2 项研究的结局指标数据分别为二分类变量和连续性变量， 故采用描述性分析。Salvador 等[18]的研究结果显示试验组疼痛均值为0.30，对照组为1.64，差异具有统计学意义（P＜0.01）。Idayu 等[27]研究结果显示，试验组出现口腔疼痛概率为32.5%，均为轻度疼痛；对照组为95%，均为中重度疼痛，差异具有统计学意义（P＜0.01）。

2.4.2 止痛剂使用情况 有2 项研究[20，22]报道了止痛剂使用例数， 统计分析2 项研究间不存在异质性（I2=0%，P=0.45），故采用固定效应模型分析。 结果显示，试验组冷冻疗法和对照组相比可以明显减少止痛剂的使用[RR=0.13，95%CI（0.03，0.52），P＜0.01]，见表2。 另外 Salvador 等[18]研究显示 2 组患者的止痛剂使用剂量差异无统计学意义。 Lilleby 等[19]的研究结局指标采用止痛剂使用的平均天数进行描述，2 组结果差异具有统计学意义（P＜0.01）。

2.4.3 全肠外营养支持需要情况 有3 项研究[19-20，25]报道了冷冻疗法对全肠外营养支持需要的影响，研究对象为骨髓瘤、血液恶性肿瘤患者。 其中2 项研究[20，25]结果以全肠外营养支持例数形式呈现，通过异质性分析，2 项研究间存在较大异质性 （I2=77%，P=0.04），故采用随机效应模型进行分析。 结果显示，2 组间差异无统计学意义[RR=0.45，95%CI（0.12，1.64），P=0.23]，且合并结果不稳定，见表2。 对2 项研究进行对比分析， 发现异质性来源为其采取全肠外营养支持的设定标准不一致，故Marchesi 等[20]研究显示2 组比较差异有统计学意义（P＜0.01），另 1 项研究结果2 组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 次要指标Meta 分析结果

2.5 敏感性分析 采用敏感性分析评价文献Meta分析结果是否稳定可靠， 对主要结局指标口腔黏膜炎发生率和3～4 级口腔黏膜炎发生率，采取逐一剔除纳入的单个研究进行分析， 结果显示各研究的合并效应量未发生明显变化。说明本研究的Meta 分析结果比较稳定有效。

2.6 发表偏倚评估 将主要结局指标口腔黏膜炎发生率[19，21-24，26]，采用漏斗图进行分析评价发表偏倚，所纳入的6 项研究均在95%可信区间内， 漏斗图基本对称，无明显发表偏倚。 见图5。

图5 冷冻疗法降低化疗患者口腔粘膜炎发生率所纳入研究的漏斗图

3 讨论

3.1 冷冻疗法可降低化疗患者口腔黏膜炎发生率，减轻口腔黏膜炎严重程度 本研究Meta 分析结果显示，试验组冷冻疗法和对照组比较化疗患者口腔黏膜炎发生率，差异具有统计学意义[RR=0.62，95%CI（0.53,0.72），P＜0.01]。 这与 Wang 等[15]的研究分析结果相一致。 冷冻疗法能降低口腔黏膜炎发生率与其生理机制有关，患者在输注化疗药物期间，通过含服冰块，促使口腔局部血管收缩，降低口腔黏膜的血流量，进而降低口腔黏膜的化疗药物浓度[30]。 对照组2项研究[19，21]采用生理盐水漱口，其余均为常规护理。与冷冻疗法相比， 生理盐水主要作用是保持口腔处于清洁、湿度适宜，正常弱酸的环境[31]。 因此冷冻疗法能更有效地预防化疗引起的口腔黏膜炎。 与目前临床中常用的碳酸氢钠、中药漱口液相比，冷冻疗法具有安全、经济、易获取的优势。同时Idayu 等[27]研究显示，冷冻疗法和碳酸氢钠溶液相比，能更有效地降低化疗引起的口腔黏膜炎发生率。 在周琳琳等[32]的研究中，利用蜂蜜的抗菌、上皮促化作用，化疗期间每日用蜂蜜漱口， 能延缓化疗患者重度口腔黏膜炎的发生。 两者相比，冷冻疗法在输注化疗药物时，即可降低药物对口腔黏膜的毒性作用。 故今后临床中可尝试进行冷冻疗法与蜂蜜相结合， 预防化疗患者口腔黏膜炎发生的随机对照试验， 进一步验证获得最佳干预措施。

3.2 冷冻疗法可以减轻口腔黏膜疼痛，减少止痛剂的使用 冷冻疗法通过降低口腔黏膜温度， 减慢神经信号传递，减弱炎性介质释放，进而降低各种生物酶的活性，具有止痛、消肿、止血等治疗作用[33]。 本研究中纳入的2 篇文献[18，27]，均报道了冷冻疗法可以减轻化疗患者口腔黏膜炎疼痛。 对照组采取常规护理或生理盐水干预措施， 对口腔黏膜疼痛并无镇痛作用。 同时在本研究中对照组使用止痛剂的患者人数明显高于试验组冷冻疗法， 差异具有统计学意义[RR=0.13，95%CI（0.03，0.52），P<0.01]。研究报道[34]肿瘤患者常因不耐受疼痛，会增加其对止痛剂的需求。而服用阿片类止痛药会明显增加便秘风险[35]，随后导致其抑郁。因此在疼痛管理方面，采取非药物止痛干预措施替代止痛剂非常必要。 虽然口腔冷冻疗法可以减少止痛剂的使用，具有一定的理论依据，但本研究仅纳入了2 篇文献进行Meta 分析，需辩证看待此结论，今后需要更多高质量、多中心随机对照试验进行验证。

3.3 冷冻疗法对全肠外营养支持的需要无显著影响 有研究报道， 患有3 级口腔黏膜炎并伴有溃疡的患者，会出现进食和吞咽困难[21]，增加营养不良的风险，需要考虑采取全肠外营养支持。本研究结果分析显示，与对照组相比，试验组冷冻疗法对全肠外营养支持的需要较少，差异无统计学意义，其原因可能与临床中发生3～4 级口腔黏膜炎的例数过少，对全肠外营养支持的需要少。其次纳入的2 项研究，由于试验地区不同，采取全肠外营养支持的标准不一致，Svanberg 等[25]将每日摄入量低于25 cal/kg 作为采取全肠外营养支持的标准。 而在Marchesi 等[20]的研究中，以食物摄入量减少而导致体质量显著下降（基础体质量的45%）作为标准。 故应尽量选择同一地区、同一标准的研究进行分析。

4 本研究局限及展望

本研究存在一定的局限： （1）纳入的10 项研究中，大部分未报道是否采用盲法，是否分配隐藏，结果可能存在实施偏移、主观偏移。 （2）次要结局指标纳入的文献较少，合并效果会受到一定的影响。 （3）纳入的研究来源于各个数据库，未纳入灰色文献。仅纳入中英文文献，未纳入其他语种文献，可能存在检漏偏移。（4）在冷冻疗法预防头颈部恶性肿瘤化疗患者口腔黏膜炎效果的方面研究较少且存在争议，故未将此类研究对象纳入。本研究分析结果显示：冷冻疗法可以明显降低化疗患者口腔黏膜炎发生率，减轻口腔黏膜炎严重程度， 缓解疼痛以及减少止痛剂的使用， 但对于减少全肠外营养支持的需要无充分的证据证明。因此，在临床中可以推荐化疗患者使用冷冻疗法， 并对全肠外营养支持需求的标准进行统一，开展高质量的试验研究。 其次，建议冷冻疗法在化疗患者口腔黏膜运用方面形成指南评价， 为临床工作提供最佳证据。