基于肠道微生态探索“调肝理脾”法治疗酒精性肝病的新思路

张欢 孙劲晖

[摘要] 近年来我国酒精性肝病（ALD）的发病率正以惊人的速度上升，已经成为国内外学者研究的焦点问题之一。不少研究表明习惯性长期饮酒会引起肠道菌群失调，已经证实肠道菌群失调在肝脏疾病发生、发展中的核心作用。以改善肠道微生态失衡为切入点的治疗有望成为ALD新的治疗契机。“调肝理脾”法治疗ALD在长期临床实践及前期研究中被证实可有效解除酒精对肝脏的损伤，保护肝细胞，减轻肝纤维化程度，但作用机制尚未被完全阐明。因此，本文从肠道微生态角度系统阐述了“调肝理脾”法治疗ALD的现代理论学基础，并在前期研究基础上，探索“调肝理脾”法治疗ALD的效应机制，以期找到治疗ALD新的思路和研究方向。

[关键词] 肠道微生态;酒精性肝病;调肝理脾法;中医药

[中图分类号] R246.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（c）-0123-04

[Abstract] In recent years， the incidence of alcoholic liver disease （ALD） in China is increasing at an alarming rate， which has become one of the focuses of domestic and foreign scholars. Many studies have shown that habitual long-term drinking can cause intestinal microecological imbalance. It has been confirmed that intestinal microecological imbalance plays a central role in the occurrence and development of liver diseases. Treatment of intestinal microecological imbalance is expected to be a new treatment opportunity for ALD. “Regulating liver and spleen” therapy for ALD has been proved to be effective in relieving alcohol-induced liver injury， protecting hepatocytes and alleviating liver fibrosis in long-term clinical practice and previous studies， but its mechanism has not been fully elucidated. Therefore， from the perspective of intestinal microecology， this paper systematically expounds the modern theoretical basis of “regulating liver and spleen” in the treatment of ALD， and on the basis of previous studies， explores the effective mechanism of “regulating liver and spleen” in the treatment of ALD， with a view to find new ideas and research directions for the treatment of ALD.

[Key words] Intestinal microbiome; Alcoholic liver disease; Regulating liver and spleen; Chinese medicine

酒精性肝病（ALD）是長期大量饮酒导致的肝脏疾病，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化，严重者可诱发广泛的肝细胞坏死，导致肝功能衰竭[1]。ALD在我国有着较高的发病率和死亡率，据北京302医院肝病中心数据统计，因ALD住院患者占该医院肝病住院患者的比例从2002年的1.7%增加到2013年的4.6%，非病毒性肝炎肝硬化患者中ALD所占比例最高，已成为我国最主要的慢性肝病之一[2-3]。现代医学目前治疗主要是戒酒、营养支持、抗氧化应激、抗炎和改善蛋氨酸代谢等，但改善效果不明显。近年来研究发现[4-5]，ALD患者长期饮酒导致肠道菌群失调成为诱发ALD的主要机制之一，为ALD的治疗开辟了新的路径。

目前中医药调节肠道微生态的相关研究日益受到关注，多项临床和动物实验研究[6-7]都已证实，中药可通过改善肠道菌群结构以治疗代谢相关疾病。既往调肝理脾法治疗ALD被证实可保护肝细胞，减轻肝纤维化，但其作用机制尚未明确[8]。基于此，笔者在本课题组以往研究基础上，从肠道微生态角度探索“调肝理脾法”治疗ALD的效应机制，以期找到治疗ALD新的思路和研究方向，为后续相关研究提供理论指导。

1 “调肝理脾”法治疗ALD

中医认为，肝脾之间生理相依，病理相及。生理上，肝属木，主疏泄，畅气机，脾属土，主运化，为气机升降之枢纽。《素问·保命全形论》曰“土得木而达”，即肝木疏泄调达，则中土升降有序，运化正常。肝为刚脏，体阴而用阳，脾之运化正常，则气血生化有源，肝体得滋则疏泄正常。在病理上，肝属木，脾属土，肝木疏泄太过则戕克脾土，肝木疏泄不及则木郁土壅，从而导致肝脾同病。“肝病实脾”是祖国医学中治疗肝脾同病的总则，张仲景在《金匮·脏腑经络先后病脉证》中提出“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”“故实脾，则肝自愈，此治肝补脾之要妙也”。关于“肝病实脾”历代医家观点不一，《医宗金鉴》中提出“良医知肝病传脾，见人病肝，先审天时衰旺，次审脾土虚实”。笔者认为，“实脾”应以理脾、运脾为要，使脾气得升，胃气得降，中轴运转正常，则轴运轮行，肝气得疏。

ALD在中医古文献中无确切病名记载，在各文献中以“酒癖”“伤酒”“酒胀”“酒鼓”“胁痛”等病名称之[9]。孙劲晖副教授致力于中医药治疗ALD的相关研究二十余载，总结全国名中医田德禄教授多年治疗ALD临床经验，认为“酒癖”发病的主要原因为素体禀赋不足，脾胃虚弱，加之酒食不节，嗜酒成性而为病。其病理的关键是脾虚生痰，土壅木郁，气滞成瘀，气、血、痰、瘀四者交结成癖。肝脾失调、脾胃虚弱贯穿始终，故在临证中特别注意补脾气，建脾运，强调肝脾同治。田德禄教授自拟调肝理脾方（由柴胡、白芍、黄芪、益母草、土茯苓等药物组成），经长期临床实践证明该方可有效地解除酒精对肝脏的损伤。临床应用时调肝多用柴胡、郁金、香附、白芍、青皮、荷叶等，理脾化湿多用黄芪、陈皮、半夏、白术、茯苓、薏苡仁等，活血化瘀多用当归、丹参、桃仁、红花、三棱、莪术、鳖甲等，解酒毒多用桅子、葛花、枳椇子、黄连等。多项实验研究结果[10-13]分析认为，调肝理脾方可能通过抑制肝星形细胞（HSC）的活化与增殖，下调转化生长因子-β（TGF-β）的表达，抑制细胞外基质（ECM）合成，从而抑制胶原的合成和降解，进而减轻肝纤维化程度，保护肝细胞，改善肝功能。

2 肠道菌群及其代谢与ALD关系

2.1 肠道菌群及其代谢

人体内有众多共生微生物，它们遍及人体各处，发挥各自不同的功能，寄生在肠道的微生物被称为肠道菌群，是人体最为复杂的微生态系统，其由数以百亿计的肠道微生物构成，占人体总微生物量的78%，编码了330万个基因，是人类基因数的150倍左右[14]。肠道菌群可被看作一个庞大的微生物器官，参与宿主多种生理功能，包括食物消化、营养摄入、免疫调节、肠动力、大脑发育和行为等[15]。肠道菌群失调时，肠道微生物及其代謝产物通过血液、淋巴系统进入机体多个脏器，并影响其功能，可引起一系列的病理过程，与多种疾病有关，如代谢性疾病、肝脏疾病、炎症性肠病、自身免疫性疾病等[16-17]。目前，以肠道菌群为治疗靶点的益生菌组合疗法、粪菌移植（FMT）等为临床提供了更多的选择方向。FMT已成为近年来生物医学和临床医学的研究热点，多种疾病从中获益，包括肝硬化、炎症性肠病等[18]。

2.2 肠道菌群失调介导ALD发生的机制

肝脏具有双重血供系统，是人体最大的器官，其75%血液供应来自门静脉系统，门静脉主要收集来自大肠、小肠、胰腺、胆囊、胃、脾及食管下段等脏器的静脉血，因此肝脏与肠道之间联系密切，称为“肠-肝”轴。随着现代分子生物学的飞速发展，对肠-肝轴认识的不断深入，肠道菌群与肝损伤之间的生理病理关系也逐渐被阐明。

目前认为，肠道菌群失调介导ALD发生的主要机制为以下几个方面：①酒精及其代谢物导致肠道微生态失衡，肠源性产物如LPS、多肽等通过识别TLR4样受体引起炎性反应;肠道菌群失调后肠黏膜通透性增加，更多的LPS及部分细菌从肠道通过血液循环进入肝脏，通过LPS/TLR4途径，引起肝脏的慢性炎性反应，进而诱导ALD的发生[19]。②肠道菌群参与乙醇的代谢过程，将乙醇转化为乙醛，可直接诱导炎性反应的发生，同时加剧LPS刺激巨噬细胞的炎性反应，进一步促进ALD的恶化[20-21]。③肠道菌群失调诱使单核细胞、中性粒细胞浸润肝组织，从而加速ALD的进程[4]。

3 脾胃学说与肠道微生态的联系

中医学的整体观、正邪交争理论、阴阳失调理论及脏腑学说等与肠道微生态相关理论高度统一，其中脾胃学说与肠道微生态在营养物质代谢和吸收、机体防御和免疫功能及临床症状等方面存在密切联系。

3.1 “脾主运化”与肠道菌群的营养、代谢、吸收作用

脾为中土，主运化，彭子益《圆运动的古中医学》中提及“中气之所在，乃生命之所出也”“造化之中和，在土壤之际也”，谓中土所在为生命所出，取类比象，将中土比喻为土壤，即中土承担人体土壤的功能，完成物质的分解代谢，使有益物质重新进入人体循环。医学微生态学研究证明，肠道正常菌群产生各种酶，参与机体营养物质的代谢和吸收。拟杆菌参与碳水化合物发酵，参与多糖、胆汁酸和脂质代谢等;双歧杆菌能够酸化肠道环境，抑制腐败菌和病原菌生长，为人体提供维生素和氨基酸等营养物质[22]。

3.2 “脾为之卫”与肠道菌群的免疫功能

脾为之卫，主统血，为后天之本。脾不但与运化水谷有关，还与机体的防御功能有密切的联系。李东垣在《脾胃论》中提出“脾胃内伤，百病由生”，脾胃虚弱，中土不运，是诸多疾病的重要内因。现代研究也表明，肠道菌群与人体免疫功能密切相关，肠道相关淋巴组织免疫细胞占全身免疫细胞的70%～80%，在促进免疫系统形成和成熟、增强免疫力等方面起着重要作用[23-24]。肠道菌群随着遗传、年龄、饮食、环境等因素的变化而不断变化，肠道菌群的多样性及功能受到影响，最终导致疾病易感性增加，促进疾病的发生、发展[25]。

3.3 脾虚证的主要症状与肠道菌群失调临床表现

脾虚证患者会出现纳差、便溏、便秘、乏力、消瘦等症状。若肠道微生态的正常平衡被破坏，则会出现腹泻、消化不良、腹胀、便秘等症状，久之消化吸收功能降低，导致乏力、消瘦，与中医“脾虚证”的临床表现一致。

4 “调肝理脾法”治疗ALD与肠道微生态的现代研究基础

酒为湿热之邪，由口而入，先伤脾胃，次伤肝胆，ALD患者脾虚失运贯穿病程始终，故治疗中特别注意补脾运脾。多项研究提示，补气健脾类中药能恢复肠道菌群正常结构，同时保护酒精性肝损伤，减轻酒精性肝纤维化[26-27]。

4.1 中药单药及其活性成分

白术，苦甘温，归脾、胃经，有补气健脾、燥湿利水之功。郭楠楠[28]用配制的不同浓度的苍术酮在3个时间段对肝癌细胞HepG2细胞进行诱导，发现苍术酮可抑制肝癌细胞HepG2的生长。刘丽莎等[29]利用提取纯化的白术多糖体外培养益生菌，结果发现，白术多糖对婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌等具有良好的促生长作用。

黄芪，甘微温，归脾、肺经，具有补气升阳、益卫固表、利水消肿等功效。研究表明[30]，黄芪甲苷可降低血清及肝脏中TGF-β1表达水平，降低HSC中胶原蛋白的合成与增殖，表明黄芪甲苷对肝细胞纤维化过程有明显抑制作用。研究表明[31]，黄芪多糖具有调节肠道微生态失衡的作用，是理想的微生态调节剂，作用优于丽珠肠乐。

茯苓，甘淡平，归心、脾、肾经，具有利水渗湿、健脾等作用。何绮微等[26]将茯苓水提物作用于肝纤维化模型及大鼠HSC，结果发现，茯苓可以减缓大鼠肝纤维化的发生进程。宋克玉等[32]用茯苓水提取物给小鼠灌胃，检测小鼠粪便中肠道菌群数量，结果表明，高剂量的茯苓能明显增加肠道的双歧杆菌数量，证明茯苓对肠道菌群有良好的调节作用。

党参，甘平，归脾、肺经，具有补中益气、生津养血的功效。张亮等[33]研究发现，轮叶党参提取物可能通过抗氧化，增强自由基及其代谢物的清除能力，从而起到抗酒精性肝损伤的作用。宋克玉等[32]给小鼠灌胃党参水提物，发现高剂量的党参可以显著提高肠道中乳杆菌水平，且能够降低大肠埃希菌水平。

4.2 中药复方

成扬等[34]研究健脾活血方对Lieber-DeCarli酒精性脂肪肝大鼠肠道菌群的影响，结果发现，与对照组相比，健脾活血方干预后大鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶显著降低，并能部分恢复肠道菌群的正常构成，调节肠道菌群失调。陈斌等[27]研究逍遥散及其拆方对肝纤维化大鼠肠道菌群的影响，结果发现，逍遥散能够部分恢复肠道菌群正常结构，改善肝纤维化，去掉健脾药物可降低逍遥散对肝脏的保护作用，说明调节肠道菌群可能是“调肝理脾法”治疗肝纤维化的重要作用机制之一。

综上，调肝理脾法有效治疗ALD与从“脾”论治（调节酒精导致的肠道微失衡）在中医与微生态理论及肠道菌群代谢等方面密切相关，这些共性也可能成为中西医沟通的一座新桥梁。中医药通过调节肠道菌群治疗ALD将会成为新的研究视角。

5 不足与展望

中医药治疗ALD效果确切，目前从肠道微生态角度对中医药治疗ALD作用机制的研究已逐步展开，随着系统生物学与现代分子生物检测技术的快速发展，这将成为未来研究的一个重点。这不仅是中医药临床治疗的现代化诠释，开发以肠道菌群为治疗靶点的中药制剂，更重要的是，深入研究中药和肠道微生态的相互作用机制以丰富中医药理论。但由于肠道菌群高度个性化，并易受环境、饮食、应激等因素影响，成为人体研究试验开展的难点，需要更深入、更全面、更合理的研究设计。

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（收稿日期：2019-10-28  本文编辑：李亚聪）