银参胶囊制备工艺参数优化及其中试生产

2020-04-20刘玉明蒋定文李珂娴

中国医药导报 2020年9期

关键词：工艺

刘玉明蒋定文李珂娴

[摘要] 目的对银参胶囊制备工艺参数进行优化，并中试生产3批样品。方法采用单因素考察法，筛选合适的填充剂、润滑剂、黏合剂，以混合均匀度、水分含量为考察指标，对混合时间、烘烤温度、烘烤时间等因素进行优化，得出银参胶囊的最佳中试制备工艺，并通过3批中试样品进行验证。结果当选择32%微晶纤维素作为填充辅料，0.9%硬脂酸镁作为润滑剂，95%乙醇为黏合劑时，所制备颗粒具有良好的流动性;总混时间为15 min，烘烤指标为55℃、1.5 h，所制备颗粒流动性能满足中试生产需要，所制备3批中试产品均符合要求。结论该制备工艺简单，适合于工业化，制得的银参胶囊外观光洁美观，质量符合要求。

[关键词] 工艺;银参胶囊;刺五加提取物;银耳提取物

[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）03（c）-0107-04

[Abstract] Objective To study the optimization of the technological parameters in preparation process of Yinshen Capsules and 3 batches of samples were produced. Methods Single factor method was used to screen suitable filler， lubricant and adhesive. The mixing uniformity and water content were used as the investigation indexes， the mixing time， baking temperature， baking time and other factors were optimized， and the optimal preparation technology of Yinshen Capsules was obtained， which was verified by three batches of pilot scale production. Results When 32% microcrystalline cellulose was selected as the filler， 0.9% magnesium stearate as the lubricant， and 95% ethanol as the binder， the particles had good fluidity. The total mixing time was 15 min， the baking index was 55℃ and 1.5 h， the particle flow performance of the prepared particles met the requirements of the pilot production， and the three batches of the prepared products all met the requirements. Conclusion The preparation process is simple， suitable for industrialization， the appearance of Yinshen Capsules is bright， clean and beautiful， and the quality meets the requirements.

[Key words] Preparation process; Yinshen Capsules; Acanthopanax senticosus extract; Tremella extract

免疫力低下是海军部队常见的症状之一，尤其近年来随着国家海军战略由近海防御转向远海护卫，海军军事训练和作战任务繁重，再加在航海特殊作业环境中，天气炎热、空气潮湿，风、湿、热、邪、噪声、振动、辐射、有害气体等综合影响，使广大官兵免疫力明显下降[1]，如何增强部队官兵免疫力、提高作业能力已成为广大科研工作者的重要研究课题。“银参胶囊”是本课题组研制的以刺五加提取物[2-3]、银耳提取物[4-5]、维生素C[6-7]等为主要成分的一种胶囊。银参胶囊具有增强免疫力的作用，为了进一步对银参胶囊进行深入研究与开发，本研究对银参胶囊的制备工艺进行优化，筛选出最佳的中试生产参数。旨在为银参胶囊进一步扩大生产和广泛应用提供稳定可控的中试制备工艺，为该产品保健食品的注册申报提供实验资料，也为长期作业在特殊环境中的广大官兵的健康维护提供新的产品。

1 材料与仪器

1.1 材料

维生素C（山东鲁维制药有限公司，批号：201203601）;硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：120501）;刺五加提取物（哈尔滨仁皇药业股份有限公司，批号：20110509）;银耳提取物（杭州众芝康菇生物技术有限公司，批号：JC111105）;微晶纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：120336）。

1.2 仪器

万分之一电子天平（上海天平仪器厂，FA1204B）;pH计（上海精密科学仪器有限公司，PHS-3E）;药物溶出度仪（天津大学精密仪器厂，RCZ-5A）;胶囊剂崩解仪（上海黄海药检仪器厂，LB-2D）;分光光度计（上海奥谱勒仪器有限公司，759型）;万能粉碎机（江阴通达机械有限公司，30B）;湿法混合制粒机（浙江迦南制药机械厂，LHS-300）;摇摆制粒机（常州至尊机械设备有限公司，YK-160）;料斗混合机（南通贝特机械厂，HLD-2000）;热风循环烘箱（常州奥凯干燥设备有限公司，CT-C-Ⅱ）;全自动胶囊充填机（北京翰林航宇科技发展有限公司，NJP-3500B）;硬胶囊抛光机（北京翰林航宇科技发展有限公司，PG7000）;铝塑泡罩包装机（江南包装机械有限公司，DPP-250DII）。

2 方法与结果

2.1 辅料的选择

根据银参胶囊各组分的特点，为保证灌装胶囊时有较好的流动性和较快的溶出速度，对常用辅料进行了研究。本研究通过采用硫酸-蒽酮法，对常用辅料硬脂酸镁、甘露醇、淀粉、CaHPO4、聚乙二醇（PEG）6000、PPVP、低取代羟丙基纤维素（HPC）、微晶纤维素（MCC）、微粉硅胶、PVP等进行了含量测定和筛选，结果显示微晶纤维素为填充剂、硬脂酸镁为润滑剂时，所制备颗粒性状和流动性最好。因此，最终选用微晶纤维素、硬脂酸镁为辅料，通过湿法制粒后装胶囊。

2.2 MCC单因素考察

MCC是一种纯净的天然纤维素解聚产物，常用作填充剂，用于改善粉体的压缩和成型等性质[8]，稳定性、流动性较好[9]，既能避免胶囊制备过程中易吸湿的特性，且又不影响银耳多糖的含量测定。因此在单因素考察中，固定处方其他成分用量不变，将MCC用量分别占22%、32%、42%，通过颗粒得率、休止角、吸湿性3个指标，考察MCC用量的影响。当MCC占处方22%时，制备软材黏性大、几乎无法制备颗粒，当MCC用量增加至32%时，流动性增强，颗粒得率增多，当至42%时，颗粒得率随着增加，但细粉较多，因此，本研究最终采用32%MCC为处方最佳用量。见表1。

2.3 硬脂酸镁单因素考察

硬脂酸镁主要用作润滑剂、抗黏剂、助流剂，特别适宜于油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性[10-11]，为此在银参胶囊颗粒制备中对硬脂酸镁的用量进行单因素考察。在单因素考察中，固定处方其他成分用量不变，微晶纤维素用量占32%，硬脂酸镁用量分别占处方用量的0.6%、0.9%、1.2%，考察其对颗粒得率、休止角、吸湿性的影响。当硬脂酸镁为0.6%、0.9%、1.2%时，其休止角和吸湿性均符合要求;当硬脂酸镁为0.9%时，颗粒得率最高为94.8%，因此本实验中，最终选择硬脂酸镁用量0.9%为最佳用量。见表2。

2.4 制粒中乙醇浓度选择及优化

将各主要成分混合均匀，制备软材，然后进行制粒。在制粒过程中，乙醇作为常用的润湿剂[12-13]，醇度对制粒是主要影响因素之一。本研究采用75%、85%、95%、100%的乙醇分别进行制粒。醇度为75%时，黏性很大，结成大块，且很硬（图A）;醇度为85%时，黏性略有改善，依旧有少量结块，且很硬（图B）;醇度为95%时，呈颗粒状细粉末，均一，无结块，为最佳性状（图C）;醇度为100%时，很松散，细粉很多（图D）。在制粒时采用95%乙醇作为黏合剂。

2.5 原料混合工艺参数优化

采用总混物料中的粗多糖含量均匀度作为判断依据，采用硫酸-蒽酮法测定多糖含量，并确定混合时间，具体过程如下。精密称取处方量各原料，备齐后，进行混合。设置混合10、15、20 min 3个时间点，在各个时间点，分别在混合物料的不同部位取样6份，测定粗多糖的含量，计算含量均匀度。同时考虑到产品的生产成本，最终选择15 min作为总混工艺的混合时间。见表3。

2.6 烘烤参数优化

烘烤目的是在填充胶囊前，将原料水分降至5%以内，以保证原料在胶囊内的完好形态，不采用高温进行烘烤，烘烤温度设置在45℃和55℃两个阶段进行考察，烘烤时间设置为1.5、3、4.5 h。结果显示45℃需要烘烤4.5 h，水分可以降至5%;55℃时需要1.5 h可以使水分降至5%。考虑到大生产中的能耗及每批次的生产周期不能隔日，因此参数确定为55℃烘烤1.5 h，确保水分含量<5%。

2.7 中试生产

2.7.1 最佳制备工艺将所有原料经质量管理部验收合格，符合原料质量标准，然后移入原料库备用，根据生产指令领取各个原料，将所领取的各原料分别过100目筛，并按照处方30倍扩大量进行精密称量，将称量好的刺五加提取物、银耳提取物、维生素C、微晶纤维素混合15 min，用适量95%乙醇溶液制软材，18目筛制粒，55℃干燥1.5 h，使水分控制在5%以下，用40目筛整粒，然后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。将合格的膠囊内容物依据350 mg/粒的规格，用胶囊填充机填装胶囊。

2.7.2 3批中试产品按最佳优化处方及制备工艺，在具有资质认证的上海麦迪普生物科技有限公司进行中试生产，生产场地符合GMP标准，制剂过程在30万级洁净区内进行。中试生产3批银参胶囊，这3批样品分别按30倍配方量加4 kg总混颗粒、30倍配方量、30倍配方量放大进行中试生产，3批样品批号分别为Y12061331、Y12061332、Y12061333，并对产品的外观、硬度、崩解时间进行考察，3批中试生产数据结果见表4。

3 讨论

在中药复方制剂的研究中，制备工艺研究是现代制剂工艺设计的重要内容[14-17]。在制备工艺研究中，评价指标的选择关乎制剂工艺的科学合理，对于中药制剂的质量安全、可控具有重要意义。目前在工艺研究中考察指标主要有理化指标、药效学指标[18-19]和指纹图谱指标[20]，在本研究中采用了最常规的颗粒得率[21]、休止角[22]、吸湿性[23]作为考察指标。混合工艺的研究对于产品质量的稳定具有重要意义，本研究为保证物料混合均匀，对总混时间进行了研究。

中试生产具有重要的作用，通过中试生产进一步验证了在实验室研究工艺的可行性[24]。本研究中试生产选择在具有资质认证的上海麦迪普生物科技有限公司，进一步证明银参胶囊生产工艺的可行，从而为今后扩大生产奠定基础。中试结果显示，该工艺方法适合于工业化生产，可操作性强，并以此工艺生产3批银参胶囊送样至江苏省疾控中心进行安全性评价、功能试验、卫生学、稳定性、功效成分等检测，各项检测结果均符合保健食品申报要求。由此可见该生产工艺合理可行。

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