亚低温联合脑苷肌肽治疗新生儿窒息脑损伤的临床效果及对血NO的影响

穆艳顺 刘伟娟 高嘉陵

[摘要] 目的 探討亚低温联合脑苷肌肽治疗新生儿窒息脑损伤的临床效果及对血NO的影响。 方法 回顾性分析2018年5月～2019年10月华北石油管理局总医院儿科收治的新生儿窒息后中重度脑损伤患儿62例。根据治疗方法不同，将其分为亚低温联合脑苷肌肽治疗组（31例）和常规治疗组（31例）。常规治疗组给予对症支持治疗如维持电解质平衡、降颅压、抗感染、静脉营养支持等。亚低温联合脑苷肌肽治疗组在常规治疗基础上加用亚低温联合脑苷肌肽治疗。比较两组治疗后7、14 d的新生儿行为神经量表（NBNA）的变化，同时监测两组患儿血NO的动态变化。 结果 治疗前两组NBNA评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后7、14 d，两组NBNA评分高于治疗前，且亚低温联合脑苷肌肽治疗组高于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。治疗前两组血NO水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后3、7 d，两组血NO水平低于治疗前，且亚低温联合脑苷肌肽治疗组低于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。 结论 对新生儿窒息后脑损伤患儿采用亚低温联合脑苷肌肽治疗，可明显改善新生儿窒息后损伤患儿的NBNA评分，血NO检测有助于窒息后脑损伤的疗效判断。

[关键词] 窒息;脑损伤;一氧化氮;脑苷肌肽;亚低温

[中图分类号] R742          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（c）-0099-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin in the treatment of neonatal asphyxia brain injury and its effect on blood NO. Methods A retrospective analysis of 62 neonates with moderate and severe asphyxia brain injury who admitted to Department of Pediatrics， Huabei Petroleum General Hospital from May 2018 to October 2019. According to the different treatment methods， they were divided into mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin treatment group （31 cases） and the routine treatment group （31 cases）. Symptomatic supportive treatment such as maintaining electrolyte balance， lowering intracranial pressure， anti-infection and nutritional support was given to children in routine treatment group. The children in mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin treatment group were treated with mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin on the basis of conventional treatment. The changes of neonatal behavioral neuropathy assessment （NBNA） were compared between two groups on 7， 14 d after treatment， and the dynamic changes of blood NO were monitored. Results There was no significant difference in NBNA score between two groups before treatment （P > 0.05）. NBNA scores on 7， 14 d after treatment of two groups were higher than those before treatment， and mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin treatment group was higher than routine treatment group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no statistically significant difference in blood NO level between two groups before treatment （P > 0.05）. Blood NO level on 7， 14 d after treatment of two groups were lower than those before treatment， and mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin treatment group was lower than routine treatment group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Conclusion Mild hypothermia combined with cattle encephalon glycoside and ignotin treatment can significantly improve NBNA score. The detection of serum NO is helpful to the judgment of brain injury after asphyxia.

[Key words] Asphyxia; Brain injury; Nitric oxide; Cattle encephalon glycoside and ignotin; Mild hypothermia

新生儿窒息后脑损伤仍然是造成新生儿致残及死亡的主要原因之一。每年有0.1%～0.4%新生儿会受缺氧缺血性脑病（HIE）的影响[1]。随着新生儿救治水平的提高，窒息脑损伤新生儿存活率显著改善，但窒息脑损伤导致的神经系统后遗症如脑瘫、癫痫及发育迟缓等，给患儿及其家庭、社会造成严重负担。因此，采取有效的监测手段及临床防治措施对保障脑损伤患儿身心健康和预后具有重要意义。目前临床治疗手段包括药物治疗[2]、亚低温治疗、干细胞移植[3-4]、高压氧治疗等。其中，脑苷肌肽为多种神经节苷脂以及多肽组成的复方制剂，是针对新生儿窒息脑损伤治疗的常用药物。亚低温治疗是治疗HIE的有效方法，能提高儿童的生存率和长期预后[5-6]。对此本研究采用亚低温联合脑苷肌肽治疗新生儿窒息后脑损伤同时监测血NO的动态变化，取得了较好的临床效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般資料

回顾性分析2018年5月～2019年10月华北石油管理局总医院（以下简称“我院”）新生儿科收治的新生儿窒息后中重度脑损伤患儿62例，根据治疗方法不同，将其分为亚低温联合脑苷肌肽治疗组（31例）和常规治疗组（31例）。其中，亚低温联合脑苷肌肽治疗组，男17例，女14例;平均出生体重（3140±406）g;平均胎龄（38.78±1.13）周。常规治疗组，男20例，女11例;平均出生体重（3091±358）g;平均胎龄（38.27±1.11）周。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①胎龄37～41周;②Apgar评分≤7分，出生时脐动脉血气pH值<7.0;③出生体重≥2500 g;④符合新生儿缺氧缺血性脑病的中重度诊断标准[7];⑤能耐受该治疗方案者;⑥家属知情同意。排除标准：①恶性血液性疾病;②严重先天性代谢性疾病。

1.2 方法

常规治疗组常规吸氧、降低颅内压、维持水电解质平衡、纠正其他脏器功能衰竭、控制惊厥、保持呼吸道通畅、控制脑水肿、静脉营养等治疗。亚低温联合脑苷肌肽组在入院确诊后进行亚低温治疗，采用医疗专用亚低温仪进行头部亚低温治疗，使鼻咽部温度维持在33.5～34.0℃，肛温保持在34～35℃，持续72 h[8]。同时给予脑苷肌肽注射液（吉林四环制药有限公司，生产批号：201710092），0.4 mL/kg，1次/d，疗程14 d。

1.3 观察指标

①新生儿行为神经测定量表（NBNA）[9]于治疗前及治疗后7、14 d进行评定，总分40分，>35分为神经行为健康，反之为异常。②两组分别于治疗前和治疗后3、7 d，采集静脉血2 mL，离心后分离血清。硝酸根还原法检测血NO水平（南京建成生物工程研究所，生产批号：20190904），严格按试剂盒操作规程进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，组间两两比较采用LSD-t检验，组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同时间NBNA评分比较

治疗前两组NBNA评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后7、14 d，两组NBNA评分高于治疗前，且亚低温联合脑苷肌肽治疗组高于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

2.2 两组不同时间血NO水平比较

治疗前两组血NO比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后3、7 d，两组血NO水平低于治疗前，且亚低温联合脑苷肌肽治疗组低于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

3 讨论

新生儿窒息可引起脑细胞内氧化代谢障碍，脑组织无氧酵解产生能量，乳酸堆积，氧自由基产生增多及清除减少，激活诱导型NO合酶大量合成并释放NO，高浓度NO对脑细胞产生毒性作用。研究显示，NO过量是导致神经元脑损伤的重要原因[10]。脑神经能量在窒息后数小时内明显减少。这种神经能量的耗竭可诱导神经细胞凋亡，导致脑神经损伤。在脑损伤期间，不同的细胞内机制被激活，导致神经胶质增生、持续性炎症受体激活和表观遗传变化。上述病理生理过程共同导致脑细胞死亡[11]，引起脑组织内髓鞘降解，降低塑性，少突胶质细胞成熟受阻，轴突受损或细胞数量发生改变，可能会持续数月至数年[12-13]。最终导致患儿出现严重的智力低下、肢体残疾、脑瘫等神经发育后遗症[14-15]。因此，寻找有效的治疗窒息后脑损伤的方法十分重要，改善窒息后脑损伤的预后。

亚低温治疗可降低新生儿窒息脑损伤患儿的死亡率和致残率[16-17]。对于中重度脑损伤的患儿，亚低温治疗通常在出生后6 h内开始[18-19]，以便在窒息后脑细胞能量衰竭前发挥作用。然而，窒息后继发性脑损伤可能持续数小时，扩大了HIE的治疗窗口。亚低温治疗的脑保护机制可能是通过降低脑代谢需求，减轻脑水肿，防止缺血再灌注脑损伤，抑制氧自由基活性和脂质过氧化，维持机体能量平衡，抑制脑神经细胞凋亡、促进神经细胞修复等[20-21]。

脑苷肌肽是由多种活性成分构成的复合制剂，神经节苷脂为脑苷肌肽的主要活性成分，可识别脑神经细胞，保护相关酶活性，使神经细胞的活动增强，参与神经组织的再生和修复，改善脑内物质代谢，减轻神经损伤，对提高新生儿缺氧缺血性脑病的治疗效果以及改善预后均具有积极意义[22]。脑苷肌肽还能够透过机体内的血脑屏障给予脑部细胞能量和营养，促进相关蛋白的合成和代谢，进而维持神经细胞膜的完整性，保持各种离子通道平衡，减轻过度氧化反应和氧自由基的产生。另外，脑苷肌肽中的活性物质氨基酸能够直接参与到神经细胞的活动，为相关组织的合成提供原料，促进已损伤的脑组织再生恢复，提高脑部组织抵抗外界刺激的能力，保护神经细胞，达到降低致残率和病死率的目的。亚低温联合脑苷肌肽可以更好地保护窒息后中重度脑损伤患儿受损的脑组织，达到调节损伤的神经细胞再生恢复。目前，NBNA评分对于早期预测新生儿神经发育预后具有重要参考价值。本研究显示，亚低温联合脑苷肌肽治疗组NBNA评分高于对照组，提示亚低温联合脑苷肌肽治疗能够改善患儿神经功能。

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（收稿日期：2019-11-15  本文編辑：刘明玉）