脑卒中复发相关影响因素研究进展

郭灶耿 孟瑞伟 汪志宏

[摘要] 脑卒中已成为我国成年人首位致死病因，具有高复发率的特点。复发型脑卒中患者较首发脑卒中患者的预后更差，伴有更严重的疾病负担。脑卒中复发的影响因素多样，发病机制也较为复杂，明确脑卒中复发的影响因素及其相关的机制，才能更好地对脑卒中患者进行有效的二级预防。本文对脑卒中复发相关影响因素及其发病机制的研究进展进行综述，为建立规范化的防控策略体系提供线索，为更有效的脑卒中复发防治工作提供参考依据。

[关键词] 脑卒中;复发;影响因素;机制

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（c）-0041-05

[Abstract] Stroke is the leading cause of death in adults in China， with and high recurrence rate. Compared to the first stroke patients， recurrent stroke patients prone to be with worse prognosis and severer disease burden. The influencing factors of stroke recurrence are various and the pathogenesis is complex. We should clarify the potential risk factors and underlying mechanisms to make a better secondary prevention for stroke patients. This paper reviews the research progress of the related factors and pathogenesis of stroke recurrence， which provides clues for the establishment of standardized prevention and control strategy system， and provides reference for more effective prevention and control of stroke recurrence.

[Key words] Stroke; Recurrence; Influencing factors; Mechanism

腦卒中是由于脑部血管突然破裂或血管阻塞导致脑组织损伤的急性脑血管疾病，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点[1]。在全球范围内，脑卒中是全球第二大致死原因，因脑卒中死亡人数占全世界死亡总数的11.8%[2]。脑卒中是我国成年人致死、致残的首位病因，我国脑卒中的发病率仍然在逐步地增加[3]。脑卒中患者容易发生复发，我国首次发生缺血性脑卒中的患者在3个月、6个月、1年内的复发率分别为10.9%、13.4%、14.7%[4]。脑卒中复发比首发脑卒中更易致残、致死，严重影响患者自身的生活质量。脑卒中复发的影响因素多样，发病机制也较为复杂，明确脑卒中患者复发相关影响因素及其可能的机制，进行有效的二级预防，是防控脑卒中复发的重要措施之一。本文将从脑卒中复发相关影响因素及其相关机制进行综述，旨在为防治脑卒中复发提供科学依据。

1 脑卒中复发主要影响因素

近年来，国内外研究人员从生物因素、环境、行为等方面对脑卒中复发相关影响因素及其可能的机制进行探讨，但研究结果尚未统一。目前，将脑卒中复发相关影响因素进行分类，可分为不可干预的影响因素、可干预的影响因素，以及其他潜在的影响因素。

1.1 不可干预的影响因素

1.1.1 年龄  年龄是脑卒中复发不可干预的影响因素，占亚平等[5]对300例脑卒中患者复发影响因素进行多因素分析，发现复发组的平均年龄大于初发组，高龄（≥80岁）是脑卒中复发的独立危险因素（OR = 1.23）。其原因可能在于脑卒中患者多为中老年人群，随着年龄逐渐增长，血管会发生生理性改变，导致血管内膜发生损伤，从而使相关的功能显下降趋势。近年来，随着社会快速发展和居民不健康生活方式逐渐增加，心血管危险因素暴露更加普遍，脑卒中发病显年轻化趋势[1]。因此，在年轻化的城市中，年龄的构成与脑卒中复发的关联将成为新的关注点。

1.1.2 性别  性别是影响脑卒中复发不可干预的因素之一。性别不同与缺血性脑卒中复发风险相关，男性脑卒中患者复发风险高于女性[6]。Sun等[7]对12 559例脑卒中患者进行为期5年的随访，发现男性缺血性脑卒中患者复发和死亡风险较高，其原因一方面可能是与男性长期抽烟、饮酒等不良生活习惯有关，另一方面可能是与女性绝经前体内雌激素对血管有一定的保护作用相关。然而，Testai等[8]探讨性别对复发性脑卒中预后的影响，发现性别的差异对脑卒中复发影响无统计学意义，造成研究结果不同的原因可能与初发患者的脑卒中类型、研究人群不同有关。

1.1.3 脑卒中家族史  脑卒中的发生和复发不仅严重影响患者自身的生活与生命质量，而且有一定的家族聚集性，故其对于下一代的影响也是医学领域的关注点。弗雷明汉研究发现，与无脑卒中家族史患者相比，父母在65岁之前有过脑卒中病史，其后代首次发生脑卒中的风险将会增加3倍[9]。Chung等[10]研究发现，若存在脑卒中的一级亲属，患者脑卒中复发的风险是无家族史患者的2倍，且在更年轻脑卒中患者（<55岁）中，脑卒中复发的关联性更强。肖艳等[11]研究也发现具有脑卒中家族史的患者发生脑梗死复发的风险更高（OR = 3.2，P < 0.05）。

1.2 可干预的影响因素

1.2.1 高血压  高血压是脑卒中复发的主要危险因素，Zheng等[12]对国内外11项研究进行荟萃分析得出，高血压与脑卒中复发密切相关（OR = 1.67）。长期的高血压会影响全身的小动脉，导致小动脉病理性改变，管壁逐渐增厚，管腔狭窄等，从而促进动脉粥样硬化的发生，使脑卒中发病风险增高[13]。早期研究发现降压对预防脑卒中复发的优势比为0.78，即降压能使患者脑卒中的复发率减少22%，而降压的程度需要进一步研究[14]。近年来，Zonneveld等[15]研究显示，降压药物组脑卒中复发风险降低20%，新发脑卒中患者48 h后降压可以降低脑卒中复发的风险。因此，加强对高血压患者的管理，采取针对性的降压措施，能够更好地实现一级和二级预防。

1.2.2 糖尿病  糖尿病是脑卒中复发的独立危险因素[12，16]。Shou等[16]一项针对国内外研究的荟萃分析研究显示，伴有糖尿病的脑卒中患者复发风险显著高于不伴有糖尿病的脑卒中患者（HR = 1.45）。Lau等[17]研究显示，脑卒中住院患者中糖尿病的患病率为28%，且发现脑卒中患者急性高血糖和糖尿病可导致较高的死亡率及脑卒中复发等不良的结局。进一步研究发现，每增加1 mmol/L的血糖水平，脑卒中患者1年后的复发风险将升高7.9%[18]。流行病学数据显示，糖尿病可能通过影响内源性心血管内一氧化氮依赖性血管舒张功能而引起血管损伤，从而增大脑卒中复发的风险[19]。因此，积极控制血糖水平，延缓糖尿病发生、发展，对预防脑卒中发生及复发十分重要。

1.2.3 房颤  多项研究证实房颤会增加脑卒中复发的风险[12，20-21]。英国学者[20]研究发现，伴有房颤史的脑卒中患者复发风险高于未伴有房颤的患者，房颤与脑卒中复发呈明显正相关（HR = 1.51）。其机制可能为房颤发生时心房失去收缩功能，血液容易在心房内淤塞而形成血凝块，血块脱落后可伴随血液至全身各个部位，从而引起脑栓塞。早期研究发现，伴有房颤但未进行抗凝治疗的脑卒中患者每年的脑卒中复发率比正常窦性心律患者高5%～6%[21]。此外，房颤类型是预测10年内脑卒中复发和死亡率的重要指标，与阵发性房颤患者相比，伴有永久性房颤的脑卒中患者能导致更高的脑卒中复发風险和死亡率[22]。因此，我们应重视房颤对脑卒中复发的影响，必要时适当予以抗凝治疗。

1.2.4 血脂异常  目前血脂异常和脑卒中复发的关系仍存在一定的争议。Callaly等[23]研究显示，高脂血症是脑卒中复发的危险因素，2年的累计复发风险为10.8%。其原因可能是高脂血症可增加血液黏稠度，促进动脉粥样硬化，导致斑块脱落或血管阻塞，进而容易增加缺血性脑卒中复发的风险[24]。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与脑卒中复发密切相关，随着HDL-C水平的降低，缺血性脑卒中的复发风险呈上升趋势[25]。目前低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与脑卒中复发的关系尚未明确，Xing等[26]研究发现，LDL-C水平与脑卒中复发的关系不明显。Hosomi等[27]研究发现，调整他汀类药物的使用后，LDL-C水平在80～100 mg/dL，脑卒中和短暂性脑缺血发作的综合风险降低。

1.2.5 高同型半胱氨酸（Hcy）血症  越来越多的研究表明，动脉粥样硬化与缺血性脑卒中的发生有关，而高Hcy与动脉粥样硬化密切相关[28]。多项研究已证明，高Hcy水平是脑卒中复发的危险因素[29-30]，He等[29]对国内外研究进行荟萃分析得出，高Hcy水平的脑卒中患者复发率高于对照组，Hcy水平升高导致缺血性脑卒中复发风险增高（OR = 1.76）。进一步研究发现，Hcy的水平每增加10 μmol/L，脑卒中复发的风险将会升高1.3倍[30]。另外，适当补充B族维生素可显著降低脑卒中患者血浆Hcy的水平，可预防脑卒中再次发生[31]，其作用机制可能是通过降低Hcy水平来预防血栓的复发。因此，适量补充B族维生素有利于减缓脑卒中的发生和复发。

1.2.6 颈动脉粥样硬化  颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中复发的重要危险因素，一项针对中国人群的meta分析[32]研究显示，伴有颈动脉粥样硬化的脑卒中患者复发率高于对照组，颈动脉粥样硬化与复发性脑梗死之间存在显著的正相关（OR = 2.87）。其发生的机制可能为颈动脉粥样硬化表现为血管内膜增厚，粥样硬化斑块逐渐形成，然后出现斑块内出血、附壁血栓形成等，进而引起缺血性脑血管事件的发生。因此，针对伴有颈动脉粥样硬化的脑卒中患者，临床上常常用他汀类药物来稳定斑块治疗，从而减少缺血性脑卒中的发生和复发。

1.2.7 吸烟  吸烟已被证实为脑卒中危险因素之一，吸烟能够导致动脉粥样硬化，其可能的机制为烟草提取物能抑制血管内皮的舒张功能和降低一氧化氮的活性，导致血管内皮功能发生紊乱[33]，而动脉粥样硬化又是脑卒中发生和复发的危险因素。Chen等[34]研究显示，与非吸烟者相比，持续吸烟者卒中复发的调整危险比为1.93，在长期吸烟者中，每天吸烟1～20支的脑卒中复发危险比为1.68，每天吸烟40支以上的中风复发危险比为2.72，研究证明持续吸烟会增加脑卒中复发的风险，吸烟数量与脑卒中复发风险之间存在剂量-反应关系。

1.2.8 饮酒  《中国脑血管病一级预防指南2015》指出，饮酒是脑卒中发病的危险因素之一。研究发现[35]饮酒与脑卒中发病率和死亡率之间呈现J型关系，大量饮酒能够增加脑卒中发病的风险，这可能是大量饮酒会增加血液的黏稠度，升高血压，损害血管内皮，促进动脉粥样硬化的发生。而轻度或中度饮酒对脑卒中发病影响不大，可能还具有保护作用，每天0～20 g的酒精摄入量能降低脑卒中的发病率和死亡率，这可能与轻度或中度饮酒可以降低LDL-C、减少血栓形成有关。但也有研究发现[36]，脑卒中前是否饮酒与脑卒中短期和长期预后的关系并不显著，这可能与饮酒量、饮酒频率、年限、随访期间是否饮酒等方面的信息收集有关。

1.3 其他潜在的影响因素

过去，医学诊治脑卒中主要着重点在于恢复患者机体的神经功能，而忽视患者的社会、心理因素的影響。近年来，随着现代医学模式逐渐向生物-心理-社会医学模式转变，脑卒中患者的心理-社会影响因素也逐渐受到研究人员的关注。

1.3.1 脑卒中后抑郁（PSD）  PSD是脑卒中常见的并发症之一，研究显示，脑卒中发生后5年内PSD发病率为39%～52%[37]。国内外关于PSD与脑卒中复发关联的研究并不多见，李金浩等[38]研究发现，PSD与缺血性脑卒中复发风险有一定的关联。最近，Cai等[39]一项关于PSD与脑卒中复发和死亡风险的荟萃分析显示，PSD与全因死亡率的危险比为1.59，但迄今为止的研究还不足以确定PSD与脑卒中复发之间的关系。

1.3.2 情绪波动及性格特征  情绪、性格等心理因素与脑卒中复发相关，社会压力事件是导致脑卒中患者情绪波动的主要原因，也是脑卒中复发的危险因素[40]。葛宏等[41]探讨青年脑卒中患者心理社会因素与脑卒中复发的相关性发现，与未发生复发组相比，情绪波动阳性和行为A型在复发组的比例更高，情绪波动阳性与脑卒中复发密切相关。其机制可能是情绪的波动会使机体内血液中儿茶酚胺、血管紧张素、肾上腺素等分泌增多，从而使血压、血脂、血糖等指标上升，直接或间接增加疾病发生的风险。

1.3.3 社会经济状况  社会经济状况主要包括家庭收入情况、受教育程度等。社会经济状况与脑卒中的发病率和死亡率有关[42]，但关于社会经济状况与脑卒中复发之间的关联目前研究仍然较少。瑞典学者[43]研究发现，在受教育程度方面，与仅接受小学教育的患者相比，接受高等教育的患者脑卒中复发的风险较低;在收入方面，经济收入最高的人群脑卒中复发的风险较低，且在性别中的差异不明显。

2 小结

综上所述，脑卒中复发率较高，复发型脑卒中较首发脑卒中预后更差，严重影响患者自身的生命质量。脑卒中复发的相关影响因素较多，发病机制也较为复杂。年龄、脑卒中家族史、高血压、糖尿病、房颤、高Hcy、颈动脉粥样硬化、吸烟、情绪及性格、社会经济状况等是脑卒中复发的主要危险因素。针对不可干预的因素，应以二级预防为主，做到早期发现;针对可干预的因素，应结合脑卒中患者自身情况采取适当的降压、控制血糖水平、保持良好的生活习惯等针对性的防控措施，减缓动脉粥样硬化的发生，减少血栓形成，降低脑卒中复发的风险;针对其他潜在不明确的因素，仍需在今后的工作中进一步明确，为预防脑卒中复发提供更加全面、合理的依据。

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（收稿日期：2019-09-30  本文编辑：李亚聪）