不同时间窗rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死患者的疗效和预后观察

李亮杰 刘志飞 贾啓龙

【摘要】 目的 探討不同时间窗应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗急性脑梗死（ACI）的临床效果。 方法 回顾性分析134例ACI患者临床资料，分别将发病后 < 3 h、3～4.5 h、4.5～6 h进行静脉溶栓治疗者纳入A组48例、B组46例与C组40例，另将6h时间窗内未予静脉溶栓的25例ACI患者纳入对照组。比较治疗前及治疗后24 h，凝血指标[血浆纤维蛋白原（FiB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）]、血液流变指标[全血低切黏度（LWBV）、血浆黏度（PV）]、脑血流灌注指标[脑血流量（CBF）、平均通过时间（MTT）]、氧化应激指标[血浆氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px）]变化，分析治疗后7 d时治疗效果[美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）变化率]、7 d内不良事件发生情况及治疗后3个月时康复效果[改良Rankin量表（mRS）]。结果  治疗后24h，A、B、C三组血浆FiB及LWBV、PV水平均较治疗前有显著下降，均明显低于对照组，且A组与B组明显高于C组（均P < 0.05）。A、B、C三组血浆AT-Ⅲ水平均较治疗前有显著提升，均明显高于对照组，且A组与B组明显低于C组（均P < 0.05）。A、B、C三组CBF及血浆GSH-px水平均较治疗前有显著提升，均明显高于对照组，而MTT及血浆ox-LDL水平均较治疗前有显著下降，均明显低于对照组（均P < 0.05），但A、B、C三组组间同一时间比较差异均无统计学意义（均P > 0.05）。治疗后7d时，A、B、C三组治疗效果比较差异均无统计学意义（均P > 0.05）。治疗后7d内，A、B、C三组症状性脑出血、脑疝、消化道出血、牙龈出血发生率均无统计学意义（均P > 0.05）。治疗后3个月时，A、B、C三组mRS评分结果比较均无统计学意义（均P > 0.05）。 结论 ACI患者在起病后6h内不同时间窗给予rt-PA均可获得较好疗效及预后，治疗方案安全可行。

【关键词】 时间窗;重组组织型纤溶酶原激活剂;急性脑梗死;疗效

【Abstract】 Objective To explore the clinical effects of intravenous thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator （rt-PA） at different time windows in the treatment of acute cerebral infarction（ACI）. Methods The clinical data of 134 patients with ACI were retrospectively analyzed. Patients who underwent intravenous thrombolysis at < 3 h， 3～4.5 h and 4.5～6 h after onset were included in group A （n=48）， group B （n=46） and group C （n=40）. Another 25 patients with ACI who were not given intravenously thrombolysis in the 6 h time window were included in control group. The blood coagulation indicators [plasma fibrinogen （FiB）， antithrombin III （AT-III）]， hemodynamic indexes [low-shear whole blood viscosity （LWBV）， plasma viscosity （PV）]， cerebral blood perfusion indexes [cerebral blood flow （CBF）， mean transit time （MTT）] and oxidative stress indexes [plasma oxidized low density lipoprotein （ox-LDL）， glutathione peroxidase （GSH-px）] were compared with those before treatment and at 24 h after treatment. The treatment effects at 7d after treatment [rate of National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） change]， occurrence of adverse events within 7d and rehabilitation effects at 3 months after treatment [modified Rankin scale （mRS）] were analyzed. Results At 24h after treatment， the levels of plasma FiB， LWBV and PV in group A， B and C were significantly lower than those before treatment，and were significantly lower than those in control group， and the levels of group A and group B were significantly higher than those of group C （all P < 0.05）. The plasma AT-III levels of group A， B and C were significantly higher than those before treatment，and were significantly higher than that of control group， and the levels of group A and group B were significantly lower than that in group C （all P < 0.05）. The CBF and plasma GSH-px levels in groups A， B and C were significantly improved compared with those before treatment， and were significantly higher than those in control group， and the MTT and plasma ox-LDL level were significantly decreased compared with those before treatment， and were significantly lower than those in control group （all P < 0.05）， but there were no significant differences among groups A， B and C at the same time （all P > 0.05）. At 7d after treatment， there were no statistically significant differences in the treatment effects among groups A， B and C （all P > 0.05）. Within 7d after treatment， there were no statistically significant differences in the incidence rates of symptomatic cerebral hemorrhage， cerebral palsy， gastrointestinal bleeding and gingival bleeding among groups A， B and C （all P > 0.05）. At 3 months after treatment， there was no significant difference in the mRS score among groups A， B and C （all P > 0.05）. Conclusion rt-PA at different time windows for patients with ACI within 6h after onset can obtain good efficacy and prognosis， and its treatment regimen is safe and feasible.

【Key Words】 Time windows; Recombinant tissue-type plasminogen activator; Acute cerebral infarction; Efficacy

急性脑梗死（ACI）属于神经内科常见疾病，是由各类原因引起的脑血管局部粥样硬化、血栓形成而触发脑组织缺血、缺氧性坏死所致[1]，因致残率与致死率均较高而备受临床关注。目前静脉溶栓仍是ACI首选恢复脑组织血流措施之一，由于具备操作简便、创伤小、耗时短等特点而为患者所接受，其主流药物重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）应用效果也已在国内外获得广泛共识[2-4]，且多主张发病后越早给药，可确保静脉溶栓治疗效果越好，通常认为能在发病后4.5 h内通过静脉溶栓治疗显著改善预后。尽管如此，近年来部分研究发现，通过影像学筛查严格把控静脉溶栓适应证后，ACI患者发病后6 h内采取治疗措施仍能获益[5]，对提高其生存率并改善预后生活能力有利，但此结论仍存在较大争议。基于此，本研究旨在探索扩大时间窗对ACI患者静脉溶栓治疗临床效果的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年7月至2018年6月期间在新疆维吾尔自治区喀什地区第一人民医院接受静脉溶栓治疗的ACI患者临床资料134例，分别将发病后 < 3 h、3～4.5 h、4.5～6 h接受治疗者纳入A组48例、B组46例与C组40例，另将6 h时间窗内未予静脉溶栓的25例ACI患者纳入对照组。A组男31例，女17例，年龄50～79岁，平均（65.16±9.25）岁，其中大动脉粥样硬化性脑梗死（LAA）14例，小动脉闭塞性脑梗死（SAO）23例，心源性脑梗死（CE）8例，不明原因腦梗死（SUE）3例，美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分为（15.62±3.63）分。B组男32例，女14例，年龄52～76岁，平均（64.93±9.12）岁，其中LAA 12例，SAO 21例，CE 8例，SUE 5例，NIHSS评分为（15.41±3.38）分。C组男28例，女12例，年龄54～78岁，平均（65.38±9.19）岁，其中LAA 12例，SAO 18例，CE 7例，SUE 3例，NIHSS评分为（15.54±3.49）分。对照组男16例，女9例，年龄52～78岁，平均（64.83±8.71）岁，其中LAA7例，SAO 13例，CE 4例，SUE 1例，NIHSS评分为（15.98±3.17）分。各组之间性别构成和年龄等比较差异无统计学意义（P > 0.05）。纳入标准：（1）临床表现与影像学检查结果均符合ACI相关诊断标准[6];（2）年龄≤80岁;（3）具备静脉溶栓治疗指征;（4）NIHSS为4～25分且1 h内未见明显缓解。排除标准：（1）诊断为颅内出血、可疑蛛网膜下腔出血、癫痫发作或颅内肿瘤;（2）近3个月有颅脑外伤史或神经外科手术史;（3）近1个月有外周出血或不可压迫部位动脉穿刺史;（4）伴有活动性出血或已服用相关药物;（5）对rt-PA有过敏反应或合并肝肾功能障碍;（6）存在意识障碍而无法配合治疗;（7）改变治疗方案或随访失联。本研究获得患者及其家属知情同意。

1.2 方法 除给药时间不同外，A、B、C三组患者用药方案保持一致，均给予常规脱水肿、降颅压、血压控制及神经细胞保护干预，在心电监护下实施输氧、调脂及水电解质平衡纠正;予以注射用阿替普酶（德国Boehringer Ingelheim制药股份有限公司，规格50 mg，注册证号S20110052）0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg;10%剂量在1 min内实施静脉推注，其余90%剂量以100 mL 0.9%氯化钠注射液稀释后在60 min内静脉滴注完毕，治疗后24 h时进行各项指标观察，复查脑部影像学确认无出血转化后，可进一步开展抗血小板与神经营养治疗，并根据患者血压、血糖、脂代谢等情况给予对症用药;对照组患者确诊后直接进入抗血小板、神经营养等保守治疗程序。所有患者均统一开展早期康复治疗，随访至静脉溶栓治疗后3个月进行康复效果评估。

1.2.1 观察指标 于治疗前及治疗后24 h时，采集四组患者肘前静脉血样8 mL于抗凝管，其中5 mL充分离心后提取上层血浆，采用纤维蛋白原（FiB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px）对应试剂盒，经由酶联免疫吸附试验（ELISA）测定上述物质在血浆中的浓度;留取部分血浆及全血送全自动血液流变仪检测全血低切黏度（LWBV）、血浆黏度（PV）;应用电子计算机断层扫描仪（CT）静脉团注对比剂进行脑血管造影检查，所得图像去卷积处理后予以最大密度投影（MIP）重建，读取脑血流量（CBF）、平均通过时间（MTT）。回顾A、B、C三组患者治疗后7 d内不良事件发生情况，并纳入统计。

1.2.2 疗效评价标准 根据治疗后7d时NIHSS评分较治疗前变化率对A、B、C三组进行评估[7]，显效：变化率为60%～90%;好转：变化率为20%～60%;无效：变化率 < 20%。

1.2.3 预后评价标准 按照A、B、C三组治疗后3个月时改良Rankin量表（mRS）计分情况进行评估[8]，0分：完全无神经功能缺失症状;1分：存在神经功能缺失症状，但未见明显残障，能完成所有日常职责与活动;2分：轻度残障，不能完成患病前所有活动，但无需帮助能生活自理;3分：中度残障，无法实现生活自理，但能独立行走;4分：重度残障，不能独立行走，生活无法脱离他人帮助与看顾，但可在一天内独处足够长的时间;5分：严重残障，卧床不起，大小便失禁，需进行持续性照护，白天与夜间均需他人看顾。

1.3 统计学处理 所得数据均录入统计学软件SPSS 20.0版进行分析，分类变量以例数、百分率表示，无序分类变量组间比较采用卡方检验，有序分类变量组间比较采用K-W H检验;连续变量先实施Shapiro-Wilk W检验，检验结果不服从正态分布项目，以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用K-W H检验;检验结果近似服从正态分布项目，以（x±s）表示，组间比较采用单因素ANOVA方差分析，两两比较采用LSD-t检验，组间同期比较采用配对样本t检验;P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A、B、C三组治疗效果比较 治疗后7 d时，A、B、C三组治疗效果比较差异均无统计学意义（均P > 0.05），见表1。

2.2 四组凝血指标比较 治疗后24 h，A、B、C三组血浆FiB及LWBV、PV水平均较治疗前有下降，均明显低于对照组，且A组与B组明显高于C组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。治疗后24 h A、B、C三组血浆AT-Ⅲ水平均较治疗前有提升，均明显高于对照组，且A组与B组明显低于C组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），见表2。

2.3 四组脑血流灌注指标比较 治疗后24 h，A、B、C三组CBF水平均较治疗前有提升，均明显高于对照组，三组MTT水平均较治疗前有下降，均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），但A、B、C三组间同一时间比较差异均无统计学意义（均P > 0.05），见表3。

2.4 四组氧化应激指标比较 治疗后24 h，A、B、C三组血浆ox-LDL水平均较治疗前有下降，均明显低于对照组，三组血浆GSH-px水平均较治疗前有提升，均明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），但A、B、C三组间同一时间比较差异均无统计学意义（均P > 0.05），见表4。

2.5 A、B、C三组不良事件发生情况及康复效果比较 治疗后7 d内，A、B、C三组症状性脑出血、脑疝、消化道出血、牙龈出血发生率比较差异均无统计学意义（均P > 0.05）。治疗3个月时，A、B、C三组mRS评分结果比较差异均无统计学意义（均P > 0.05），见表5。

3 讨论

ACI患者发病后，脑组织缺血、缺氧性坏死通常呈现出进展性扩张趋势，因此早期有效的静脉溶栓治疗尤为关键，然而部分患者出于各种原因无法及时就诊，可造成其错过最佳治疗时机，故合理的静脉溶栓时间窗确定具有重要意义。

FiB为肝脏细胞表达并分泌的糖基化蛋白，可在凝血酶作用下发生化学构象变化，进而聚合为不可溶性纤维蛋白，是止血生理作用的重要机制，但在ACI病理过程中，FiB可提高血液黏度，加重颈动脉粥样硬化，促进血小板聚集与血栓形成，ACI急性期FiB水平升高明显，也已证实为不良预后的独立预测因素[9]。AT-Ⅲ可由肝脏与血管内皮细胞合成，是凝血酶与多种丝氨酸蛋白酶的活性抑制剂，占抗凝血酶活性64%～70%，属于人体主要抗凝因子之一[10]。本研究结果显示，三组经过静脉溶栓治疗后血浆FiB、AT-Ⅲ水平及LWBV、PV均可获得显著改善，且C組改善效果更佳，这表明rt-PA静脉溶栓治疗有效优化ACI患者凝血功能及血液流变学状态，C组患者治疗后表现出纤溶亢进状态，初步认为4.5～6 h时间窗接受治疗ACI患者出血转化风险有所增加，也提示治疗前需对患者进行纤溶凝血系统功能指标测试，将出血高危患者剔除，准确把控静脉溶栓治疗禁忌证。rt-PA属于第二代溶栓药物，是通过基因重组技术研发的生物制剂，可通过激活纤溶酶原促进纤维蛋白发生降解，由于药理过程具有高度特异性，局部溶栓效果较强，其安全性较第一代链激酶更为理想[11]。本研究中，A、B、C三组总体治疗效果相当，且各项不良事件发生率较为接近，提示ACI患者rt-PA给药可在保障静脉溶栓治疗有效性与安全性前提下，将时间窗扩大至起病后6 h内可行性较强，对于4.5 h～6 h就诊患者仍应在影像学筛查确认后采取静脉溶栓，对改善其预后有利。

由于脑动脉血流灌注受阻后，脑组织病理损伤可表现出进行性发展，因此缺血区域周边仍可存在神经功能不可逆性缺失但神经元仍可存活的半暗带，目前多将一定时间内恢复半暗带血流灌注作为ACI静脉溶栓治疗的主要策略[12]。缺血半暗带极易遭受氧化应激、钙离子超载、神经毒性等机制损害，ox-LDL是脂质过氧化产物之一，是神经细胞活性氧、自由基生成与抗氧化机制失衡的主要表现，可导致T淋巴细胞分化与增殖活性降低，加重炎症反应而形成恶性循环[13];GSH-px作为清除氧自由基的常见抗氧化酶，可通过阻碍ACI过氧化进程，有助于缩小梗死灶缺血受累范围[14]。本研究发现，三组治疗后血浆ox-LDL、GSH-px水平均得到显著改善，且组间改善程度相当，这表明不同时间窗采取静脉溶栓治疗均可通过快速恢复脑血流以缓解局部氧化应激，有利于阻断持续进展性的脑损伤机制，继而促进神经功能损伤逆转，提示在静脉溶栓同时，需积极给予抗氧化药物治疗，尤其对于起病4.5～6 h后入院患者，中枢神经系统内环境已有较多过氧化产物生成，需及时予以清除。半暗带再灌注与缺血中心区域神经细胞再生均是预后神经功能恢复的必要前提，临床已证实早期康复治疗对经静脉溶栓脑卒中偏瘫患者运动功能可有确切改善作用[15]。本研究还发现，治疗后3个月时三组mRS评分均未见显著性差异，显示ACI患者起病后6 h内接受rt-PA静脉溶栓治疗，均能对预后起到不同程度改善作用，证实4.5～6 h时间窗的静脉溶栓治疗兼具可行性与必要性。江才明等[16]应用弥散加权成像-液体衰减反转恢复（DWI-FLAIR）指导缺血性脑卒中患者4.5～6 h延长时间窗内治疗，指出能通过影像学检查客观评估缺血损伤程度并明确其能否受益于静脉溶栓，对拟定个体化方案并优化安全性有积极意义。

综上所述，发病后4.5～6 h仍是ACI患者通过rt-PA静脉溶栓治疗改善预后的有效时间窗，可有助于改善患者凝血指标、血液流变指标、脑血灌注指标及氧化应激指标，治疗方案安全性良好，对保障其预后神经功能恢复有利。

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（收稿日期：2019-03-31）

（本文编辑：林雪怡）