基于线粒体能量代谢探讨“损其心者，调其营卫”防治动脉粥样硬化理论＊

王 莹，吴 瑶，冷 雪，杜 莹，刘文俊，宋 囡

（辽宁中医药大学中医脏象理论及应用教育部重点实验室 沈阳 110847）

据《中国心血管报告2018》数据[1]显示，中国目前约有2.9 亿心血管病患者，心血管疾病已成为中国城乡居民的第一位死因，是我国面临的重大公共卫生问题。动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是心脑血管等疾病的主要病理学基础，随着人们生活方式的改变，由AS 所致的冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的发生率和病死率呈逐年上升趋势，已成为基础和临床研究的焦点。因此如何预防AS的发生以及控制AS患者的病情发展，是医学界亟待解决的难题。中医认为脾虚失健，营卫运行失度，营气壅塞而不行，卫气郁滞而不舒，则津液不得气化，聚而成痰，痰瘀互结，阻滞脉道，亦可发生胸痹等症[2]，此病属于西医AS 范畴。近年来研究[3]发现线粒体能量代谢失衡与AS 的发生发展有密切关系。本文基于《内经》“营卫理论”，从西医“血管”与中医“脉”具有相关性为切入点，以线粒体能量代谢障碍为重要靶点，基于“损其心者，调其营卫”的治则治法，通过健脾法能够调和营卫，促进线粒体能量代谢，应用团队的专利方—化瘀祛痰方(No.ZL200710010845.9)进行干预，挖掘和丰富了AS 的现代生物学机制，为“损其心者，调其营卫”指导AS 的防治奠定了科学基础，也为下一步课题的深入研究提供支撑。

1 “损其心者，调其营卫”是防治AS的重要治则

1.1 脾气健运是营卫和调的基础

《类经·五脏异藏虚实异病》[4]曰：“营出中焦，受气取汁，变化而赤是谓血，故曰脾藏营。”《四圣心源·杂病解下》[5]曰：“四肢，诸阳之本，营卫之所起止，而追其根原，实秉气于脾胃。脾土左旋，水升而化血，胃土右转，火降而化气。血藏于肝，气统于肺，而行于经络，则曰营卫。四肢之轻健而柔和者，营卫之滋荣，而即脾胃之灌注也”。可见营气是由中焦脾胃运化的水谷精微化生血液进入脉中，同时脉在卫气的作用下也能够壅遏营血，起到充养血脉并维持血液在脉中运行的作用，因此脾气在营卫之气的生成、布散、固摄等方面均发挥了关键的作用。苏丽香[6]认为营卫均为中焦脾胃化生，“中者，脾胃也，营卫生成于水谷，而水谷转输于脾胃，故中气立，则营卫流行而不失其和”，说明脾气健运，则营卫调和。

1.2 “脾失健运，营卫失调”是AS形成的基础

AS 在祖国医学中并无确切的病名，多归属于“胸痹”、“心痛”、“中风”、“心悸”等范畴。AS 的病位在血管，此血管与中医的“脉”作为容纳血液的组织器官，具有同一性。高尔鑫[7]认为营卫来源于脾胃化生的水谷精微，脾胃之气亏虚则营卫失和，疾病丛生。《伤寒论·辨脉法》明确指出：“营卫不通，凝不流”，《金匮要略·藏府经络先后病脉证》言：“血脉相传，壅塞不通”，可见脾虚失健，营卫运行失度，营气涩而不行，卫气郁而不舒，则津液不得气化，聚而成痰，痰瘀互结，脉络受阻，亦可发生胸闷、胸痛等症。肖维刚等[8]认为营卫循脉而行，脉络通畅则营卫和调，若脾失健运，营卫交会生化失常，气血津液输布障碍，津凝为痰，血滞为瘀，痰瘀胶结，阻于脉道，形成AS。王磊等[9]亦认为营血津液行于脉，以气为帅，“气虚不足以推血，则血必有瘀”。脾气亏虚，失于运化，营卫失和，气滞为郁，血滞成瘀，津停痰生，痰瘀蕴结日久易损伤脉络导致AS。这种痰、瘀等病理因素对脉道的影响犹如AS 进展过程中脂质沉积、氧化应激、血管内皮损伤、细胞自噬和凋亡等过程，故探讨脾失健运，营卫失和，痰瘀沉遁于脉道而成对AS 的防治具有积极意义。

1.3 “损其心者，调其营卫”是治疗AS的原则

“损其心者，调其营卫”出自《难经·十四难》，其原文中载：“二损损于血脉，血脉虚少，不能荣于五脏六腑......损其心者，调其营卫”，可见此处之“心”指代心—血—脉循环系统；调，有调节、调治、调养之义，体现出中医以人为本的整体观。通过调整营卫气血，使营卫交会生化，脉络通畅无滞，气血调达和顺，则机体气血津液等精微物质才能正常发挥作用。因此基于“损其心者，调其营卫”为治则指导AS 及其相关心脑血管疾病的防治亦发挥了重要的作用。

《黄帝内经》：“营气者，泌其津液，注之于脉，化为血……”中说明了津血同源，《医学正传》曰：“津液稠黏，积久渗入脉中，为痰为饮，血为之浊”，从病理角度阐释津血可化痰。历代医家认为本病病因主要与“痰”、“瘀”等因素密切相关，指出痰浊为本病的病理基础。本课题组继承创新，经过多年探索和实践，以“从脾论治”观点着手，认为胸痹的基本病机是脾气亏虚致使营卫失和，最终导致痰瘀互结，其病理因素为“痰浊血瘀”。化瘀祛痰方由党参、黄芪、绞股蓝、丹参、茯苓、法半夏、石菖蒲、川芎、郁金组成[10]，本方以健脾益气扶正为本，祛痰化瘀为标，方中用党参、黄芪、茯苓以调脾胃之气，脾胃为营卫的气血生化之源，借气足之势辅以祛瘀豁痰之法，涤荡脉中留滞之邪，同时黄芪还可卫气实表、益气通经；丹参、川芎、郁金三药合用，行气活血化瘀；半夏、绞股蓝、石菖蒲三者并用，化痰浊而祛标实。诸药并用，扶正而不留邪，祛邪而不伤正，调和营卫，使湿无所聚、痰无由生，同时补中有通，通中有补，补而不壅，通而不损，标本兼治，达到化血瘀、祛痰浊的功效。

2 线粒体能量代谢障碍致血管内皮损伤是AS 发生发展的重要环节

线粒体是真核生物进行氧化磷酸化的主要场所，是进行糖类、脂肪和蛋白质氧化分解、产生能量的部位[11-12]。糖、脂肪、蛋白质这些精微物质等经过水解产生丙酮酸和脂肪酸，在线粒体内再经过水解产生乙酰辅酶A 进入三羧酸循环（Tricarboxylic acid cycle，TCA）。在此过程脱下的H 进入呼吸链最终生成H2O和CO2并释放能量（三磷酸腺苷，Adenosine triphosphate，ATP），以维持细胞正常的生理功能。有研究[13-15]表明线粒体的参与是AS 疾病进展过程中至关重要的环节，线粒体能量代谢障碍是血管内皮功能紊乱的早期指征之一[16]，其中AS病变进展过程中的线粒体能量代谢障碍主要表现为呼吸链抑制以及能量代谢相关基因、蛋白表达的降低等[17-18]。王英等[19]应用PCR array技术对AS巴马小型猪肝脏的84个与线粒体能量代谢密切相关的基因进行检测，发现17个基因的表达发生变化，其中16个基因分别为线粒体呼吸链复合物 I 亚基、II 亚基、IV 亚基和 V 亚基。王志丹[20]也在上述模型中发现肝脏线粒体能量代谢相关的ATP5F1、CS、IDH、Na+-K+-ATP 酶、Lonp 蛋白酶的表达均发生变化。因此，线粒体能量代谢障碍可能是导致AS发生发展的重要环节。

3 基于线粒体能量代谢为“损其心者，调其营卫”防治AS提供新思路

营行脉中以充养，卫行脉外以固护，两者在“心—血—脉管”的循环系统中以气血之体作为一种无形的能量，维持心脏搏动以推动血液循行于五脏、六腑以及全身脉管，并通过营卫交会作用完成气血津液的新陈代谢和物质转换。营卫交互发生物质能量转换的过程犹如糖、脂肪、蛋白质等物质在线粒体中进行能量代谢产生ATP 的功能。根据“中医脾—线粒体相关”的学说[21]，脾虚能够导致线粒体能量代谢障碍[22]，因此利用健脾可以调和营卫，促进线粒体能量代谢功能正常发挥（模式图见图1）。化瘀祛痰方即是利用其健脾益气的功效达到祛痰化瘀的目的，于是本课题组围绕化瘀祛痰方改善线粒体能量代谢障碍防治AS 方面展开研究。程岩岩等[23]发现化瘀祛痰方可以显著提高巴马小型猪心肌线粒体ATP5F1 基因和蛋白的表达，增加ATP 的形成，提高线粒体的能量代谢功能；同时能从根本上改善AS 巴马小型猪心肌线粒体的氧化应激反应，促进抑制凋亡和调控凋亡因子的释放，增加心肌线粒体电子传递链上复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的活性，改善了线粒体的能量代谢及呼吸功能，减少心肌凋亡水平。陈丝等[24]研究发现化瘀祛痰方可抑制线粒体自噬，通过改善线粒体功能使FFA 现氧化水平提高，以达到减少AS 家兔肝脏脂质沉积的作用。陈宁等[25]发现化瘀祛痰方能增强AS 家兔肝脏呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的活性并提高呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ酶含量，进而提高线粒体氧化磷酸化效率，从而起到降低脂质沉积，减缓动脉粥样硬化的发展的作用。王群等研究发现化瘀祛痰方可使AS 家兔肝脏自噬相关蛋白ClpX、PHB1、SirT3 表达量明显升高[26]，从而改善肝脏脂质沉积，减缓动脉粥样硬化的发生发展。具星等[27]研究发现化瘀祛痰方能够通过增加三羧酸循环相关酶及蛋白的含量来改善线粒体能量代谢，从而提高脾虚痰浊动AS 巴马小型猪心脏线粒体ATP 的活性，促进ATP 的合成，进而达到保护线粒体和整个细胞的结构和正常生理功能的作用。郑曲等[28]研究发现化瘀祛痰方调节线粒体融合—裂解失衡，维持线粒体能量代谢稳态，减少活性氧（Reactive oxygen species，ROS）产生，对治疗血管内皮功能障碍相关AS 具有保护作用。杨平等[29]研究发现化瘀祛痰方能上调AS 家兔心肌线粒体能量代谢ATP 合成酶相关基因增加ATP 的生成，从而改善心肌线粒体能量代谢，减少ROS 生成，进而可能起到防治AS 的作用。综上所述，化瘀祛痰方可能通过增强呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的活性及含量、增加三羧酸循环相关酶活性，加速氧化磷酸化过程，促进ATP 合成，抑制线粒体自噬，调节线粒体融合—裂解失衡，进而维持线粒体的能量代谢稳态，抑制血管内皮功能障碍，发挥防治AS的作用。

4 总结与展望

脾失健运，营卫交会生化失常，气血津液输布障碍，津凝为痰，血滞为瘀，痰瘀胶结阻于脉道是AS 形成的重要前提。本文在“损其心者，调其营卫”理论的指导下，基于“中医脾—线粒体相关”，通过营卫交互发生物质能量转换的过程犹如线粒体进行物质能量代谢的过程相似、痰瘀阻于脉道与血管内皮损伤过程相似的阐述，运用健脾方—化瘀祛痰方促进脾气健运，营卫和调，从而改善线粒体能量代谢障碍，抑制血管内皮损伤进而达到防治AS 的目的，从微观上为中医理论指导AS 的防治提供了研究依据，为挖掘防治心脑血管疾病健脾益气中药有效靶点提供新的研究策略和科学依据。

图1 基于“损其心者，调其营卫”调控线粒体能量代谢防治AS模式图