碘普罗胺的合成新方法

郭 猛,胡明通,王笃政

（正大天晴药业集团股份有限公司，江苏 连云港 222000）

碘普罗胺(Iopromide）是德国先灵葆雅公司研发的非离子型含碘造影剂,于1985年首次在德国上市。其化学名称为N,N′-双(2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基）氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺,结构如图1所示。该药水溶性大、黏度低、耐受性好、毒性较低等优点,被广泛运用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、胃肠造影等X-射线造影剂领域。目前我国碘普罗胺原料药大多依赖进口,该原料药合成在国内尚处于研发阶段[1-2]。

图1 碘普罗胺的化学结构式Fig.1 Chemical structure of iopromide

有关碘普罗胺的合成,已有多篇文献和专利报道,主要有两种研究路线[1,3-5]:(1）以5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯和甲氧基乙酰氯为原料,经酰胺化等3步制得碘普罗胺。该路线相对简单易操作,但易产生双取代(Bismer）副产物。(2）以3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸(化合物Ⅷ）和N-甲基-2,3-二羟基丙胺为原料,该路线可避免产生Bismer副产物,因此后续合成研究大多围绕第二种路线,但总体操作步骤冗长繁琐,在反应过程中易生成四个羟基不完全乙酰化的产物,难以分离纯化,收率降低,成本提高,不利于工业化生产。二氧戊环-4-基）甲基）异肽酰胺(Ⅴ）和5-氨基-2,4,6-三碘-N1-甲基-N1,N3-双-((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基）甲基）异肽酰胺(Ⅲ）为关键中间体,有效避免了bismer副产物的生成,化合物Ⅴ双酯化完全,且碘代反应过程中双内酯环不易开环脱除,同时上述关键中间体易于分离纯化,合成路线见图2。

图2 碘普罗胺的合成路线Fig.2 Sythetic route of iopromide

1 仪器与药品

1.1 仪 器

BRUKER AVANCEⅢ HD 500型核磁共振仪,德国Bruker公司；AB SCIEX Triple TOF 4600质谱仪,美国AB SCIEX公司；JJ-1增力电动搅拌器,江苏省金坛市医疗仪器厂；海道夫LR4000型旋转蒸发仪,德国Heridolph公司；SHZ-D III循环水式真空泵,巩义市予华仪器有限责任公司。

1.2 药 品

3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸购自湖南欧亚药业有限公司；3-氨基-1,2-丙二醇、3-甲氨基-1,2-丙二醇,内蒙古圣氏化学股份有限公司；二氯甲烷、草酰氯、稀盐酸等均购自国药集团化学试剂有限公司、阿拉丁等公司,均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 3-（（2，3-二羟基丙基）氨基甲酰基）-5-硝基苯甲酸甲酯）（Ⅶ）的制备[3]

将50 g(0.222 mol）3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸(Ⅷ）加入到反应瓶中,加400 mL二氯甲烷将其溶解,室温下滴加28.5 mL(0.335 mol）草酰氯,滴加完毕后继续搅拌1～2 h,然后将反应液浓缩,用125 mL甲烷将反应液复溶,反应液降温至0℃以下,滴加48.5 g(0.53 mol）3-氨基-1,2-丙二醇,整个滴加过程维持4 h,滴加完毕后搅拌0.5 h,反应液用水洗,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到3-((2,3-二羟基丙基）氨基甲酰基）-5硝基苯甲酸甲酯(Ⅶ）。MS[ESI](m/z）:298.1[M]+。

2.2 N1，N3-双-（2，3-二羟基丙基）-N1-甲基-5-硝基异肽酰胺（Ⅵ）的制备[3]

将上一步制备的Ⅶ 29.8 g(0.1 mol）和15 g(0.14 mol）3-甲氨基-1,2-丙二醇溶于30 mL DMF中,70～80℃反应5 h,反应液测得HPLC纯度≥95%。

2.3 N1-甲基-5-硝基-N1，N3-双-（（2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）异肽酰胺（Ⅴ）的制备

将上述制备的Ⅵ反应液在10～20℃下搅拌,缓慢地加入48.6 g(0.3 mol）CDI。加毕,搅拌15 min,将反应液于0～10℃下滴加到500 mL稀盐酸中,搅拌析晶。过滤,滤饼用水洗涤,得到白色固体Ⅴ 57.6 g,收率为85%,HPLC纯度≥95%。MS[ESI](m/z）:424.1[M]+。

2.4 N1-甲基-5-氨基-N1，N3-双-（（2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基）异肽酰胺（Ⅳ）的制备

将上述制备的42.3 g(0.1 mol）Ⅴ溶于1 L甲醇中,反应液中加入2 g 10%的Pd/C,于室温4 MPa下反应5～6 h。然后将Pd/C过滤除去,滤液浓缩,得到固体Ⅳ38.5 g,收率为98%,HPLC 纯度≥95%。 MS[ESI](m/z）:393.1[M+1]+。

2.5 5-氨基2，4，6-三碘-N1，N3-双-（（2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基）异肽酰胺（Ⅲ）的制备

将上述制备的39.3 g(0.1 mol）Ⅳ、393 mL水、9 mL浓盐酸室温下搅拌溶清,然后滴加预先制备的NaICl2(51.9 g ICl,18.9 g NaCl,200 mL水）,滴加完毕后,将反应液升温至80℃,维持反应3～4 h。加入6.3 g(0.05 mol）亚硫酸钠卒灭反应,过滤,得到白色固体Ⅲ粗品,粗品收率为85%。HPLC纯度≥95%。将上述粗品用250 mL异丙醇重结晶,得到白色固体Ⅲ精制品69.4 g,精制品收率为90%。HPLC纯度≥98%。MS[ESI](m/z）:771.8[M+1]+。

2.6 2，4，6-三碘-5-（2-甲氧乙酰氨基）-N1-甲基-N1，N3-双-（（2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基）异肽酰胺（Ⅱ）的制备

将上述制备的77.1 g(0.1 mol）Ⅲ用150 mL的DMAc溶解,0～10℃滴加21.7 g(0.2 mol）甲氧乙酰氯,滴加完毕后,升至室温反应10 h。将反应液倒入500 mL冰水中,析晶沉淀,过滤,滤饼用水洗涤,得到固体Ⅱ73.3 g,收率为87%,HPLC纯度≥98%。 MS[ESI](m/z）:843.8[M+1]+。

2.7 碘普罗胺（Ⅰ）的制备

将上述制备的84.3 g(0.1 mol）Ⅱ与400 mL 5%氢氧化钠仪器室温搅拌3 h得到碘普罗胺粗品,粗品经树脂柱除盐,喷雾干燥后得到碘普罗胺纯品63.3 g,收率为80%,HPLC纯度≥99%。 MS[ESI](m/z）:791.9[M+1]+。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6）: δ =10.07,10.03。 97,9.90(1H,4s）； 8.66,8.57,8.52(1H,3t）； 4.76～4.74(1H,m）； 4.72,4.67(1H,2t）； 4.59～4.58(1H,m）； 4.54～4.44(1H,m）； 4.00(2H,s）； 3.89～3.88(1H,m）,3.69～3.68(2H,m）； 3.47(3H,s）；3.44～3.38(4H,m）； 3.23～3.17(3H,m）； 2.85～2.83(3H,4s）。

3 结 论

本工艺中制备关键中间体Ⅴ时,反应时间较短,双内脂化反应完全,不经硅胶柱色谱分离纯化即可得高纯度的Ⅴ,有利于降低成本,提高后续中间体纯度；Ⅴ经还原反应、碘代反应制备关键中间体Ⅲ时,由于碘代反应时,双内酯环不易开环脱除,且Ⅲ易于分离纯化,因此有效提高了反应收率,并且获得高纯度的中间体Ⅲ,从而提高后续中间体及终产物的收率和纯度。

通过上述改进,进一步优化了反应工艺和生产条件,总收率达43%,收率稳定,该方法及其适用于工业化生产。