早期浸润性乳腺癌的治疗策略

石晶

(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，沈阳 110001)

早期乳腺癌迄今为止尚无明确定义，较为公认的是“可望永久性治愈的乳腺癌”或“早期能手术治疗的乳腺癌”。一般指乳腺癌局限于局部区域范围内，手术能给予根治性切除者，对应的TNM分期为Ⅰ、ⅡA、ⅡB和ⅢA(仅T3N1M0)期。乳腺外科治疗经历了根治术、扩大根治术、改良根治术和保留乳房术4个历程。肿瘤的治疗从单一的解剖生物学模式向社会-心理-生物学模式转化。随着系统治疗的不断进步，保乳手术以及前哨淋巴结活检术的广泛应用，目前乳腺癌的治疗模式从原来的“最大的可耐受治疗”转变为“最小的有效治疗”，应用合理的综合治疗使患者在有效的肿瘤控制下，改善生活质量。

综合治疗是指根据患者一般状态、病理分型、临床及病理分期、肿瘤生物学特点，如激素受体(HR)状态，人表皮生长因子受体2(HER-2)免疫组化结果，基因检测结果等相关信息，有计划有目地的应用包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等各种手段，以达到提高治愈率，减轻患者痛苦，控制毒副反应，合理应用医疗资源，降低医疗相关费用的目地。规范化治疗是合理治疗的重要原则，学习相关治疗手段的适应证、禁忌证及具体实施办法，是进行规范化治疗的前提。本文对早期浸润乳腺癌的各种治疗手段的相关问题做一归纳总结。

1 新辅助治疗

乳腺癌新辅助治疗是指未发现远处转移的乳腺癌患者在计划的手术治疗或手术加放疗的局部治疗前，以全身系统性治疗作为乳腺癌的第一步治疗。也可指局部晚期的乳腺癌首选进行系统治疗后肿瘤缩小并达到局部手术要求的系统治疗。乳腺癌新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助内分泌治疗和新辅助靶向治疗等多种方式。

目前，国际共识认为所有需要进行辅助化疗的乳腺癌都可以给予新辅助化疗。目前接受度较好的适应证为：Ⅱ～Ⅲ期三阴性和HER-2阳性乳腺癌，为新辅助化疗的优选人群。新辅助化疗的目的包括两方面。①局部治疗的需要：把不可手术乳腺癌变成可以手术乳腺癌、把不可保乳乳腺癌变成可以保乳乳腺癌。②获得远期疗效的目的：通过新辅助治疗，早期评估治疗效果，根据术后的结果选择性给予后续强化辅助治疗。因此，新辅助治疗的适应证不再仅仅依据临床分期，而应在此基础上结合肿瘤生物学特点、临床分期及患者意愿来进行个体化诊疗。术前化疗常用方案用法用量参见表1。

2 手术治疗

传统的根治性手术已经广泛开展，目前对于早期乳腺癌讨论的热点是保乳手术及腋窝淋巴结活检术。

2.1 保乳手术 保乳手术实际上也经历兴起，过热和逐渐回归理性的过程。由于保留乳房所带来的巨大好处，使得西方国家的保乳手术率一度接近80%，但近年来随着对保乳治疗后相关问题的涌现，保乳率不断下降，目前在西方国家为40%～50%左右，我国三甲医院的保乳率为10%～60%，而全国平均保乳率＜10%。保乳手术应保证切缘的肿瘤学安全性，在切缘安全的基础上保证一定的外形美观，同时需要保证术后放、化疗等综合治疗的规范实施，这是进行保乳手术的必要前提。保乳治疗的适应证：肿瘤大小属于T1和T2分期，且乳房有适当体积，肿瘤与乳房体积比例适当，术后能够保持良好的乳房外形的早期乳腺癌患者。对于多灶性乳腺癌(同一个象限的多个病灶)，也可尝试进行保乳手术。临床Ⅲ期患者(炎性乳腺癌除外)经术前治疗降期后达到保乳手术标准时也可以慎重考虑。绝对禁忌证包括：病变广泛，且难以达到切缘阴性或理想保乳外型；弥漫分布的恶性特征钙化灶；肿瘤经局部广泛切除后切缘阳性，再次切除后仍不能保证病理切缘阴性者；炎性乳腺癌。

2.2 腋窝淋巴结活检术 乳腺癌前哨淋巴结活检术(SLNB)是一项评估腋窝分期的活检技术，可准确地评价腋窝淋巴结的病理学状态，对于腋窝淋巴结阴性的患者，可安全有效地替代腋窝淋巴结廓清术(ALND)，从而显著减少手术的并发症，改善患者的生活质量。对于初始状态临床评估即为腋窝淋巴结阴性的患者，无论该患者是否接受新辅助治疗，均适合进行前哨淋巴结活检术。对于手术前评估存在腋窝淋巴结转移的患者，目前认为不适合进行SLNB。争论的焦点是初始评估存在腋窝淋巴结转移，经过有效的新辅助治疗后临床评估为腋窝淋巴结阴性的患者是否适合进行S L N B，关于这个问题目前被相对广泛接受的意见是：初始评估腋窝淋巴结状态为cN2及以上的患者或者组织学分型为非三阴型非H E R-2阳性型患者不适合进行SLNB。原因是分期过晚，腋窝淋巴结真正转阴性的机会较小。非三阴型非HER-2阳性型本身对化疗的敏感度较差，腋窝淋巴结真正转阴的机会较小。

表1 术前化疗常用方案用法用量

3 术后放疗

过去几十年里，改良根治术后放疗的价值经历了一个发展过程。早期随机试验的荟萃分析发现，改良根治术后放疗可明显降低局部区域复发风险，并改善疾病特异性生存，但无总生存获益。推测放疗的总生存获益可能被治疗相关毒性所抵消，也可能是因为早年缺乏有效的全身治疗，单纯局部治疗很难承担改善总生存的大任。随着有效的全身治疗的使用，以及采用现代放疗技术，放疗的总生存获益才凸显出来。三项大型近代随机研究(DBCG 82b、DBCG 82c和British Columbia研究)为改良根治术后腋窝淋巴结阳性患者的放疗价值提供了明确证据。目前对于腋窝淋巴结4枚及以上的患者来说，术后放疗为标准推荐。对1～3个淋巴结阳性患者是否需要接受术后放疗存在一定争议。2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)指南指出，虽然既往研究发现放疗可降低局部区域复发率和乳腺癌死亡率，但是有些患者本身复发风险低，放疗弊大于利。低复发风险人群包括：年龄＞40～45岁， 肿瘤负荷小(T1，无脉管瘤栓，1个淋巴结阳性，淋巴结小灶阳性)，生物学行为好，低分级，雌激素受体(ER)。因此，对于腋窝1～3个淋巴结阳性患者决定是否放疗时，需要结合临床病理特征，选择有较高复发风险、可从术后放疗获益的患者亚群。例如年龄＜45岁、T2、内象限、组织学3级、有脉管瘤栓、ER阳性、HER-2阳性但未接受抗HER2靶向治疗、腋窝淋巴结清扫数＜10个、腋窝淋巴结阳性数2～3个等。

4 术后辅助化疗、辅助靶向治疗及辅助内分泌治疗

目前乳腺癌术后辅助系统治疗对分子分型的依赖程度很高。①Luminal A型：大多数患者仅需内分泌治疗，一些高危患者(比如淋巴结转 移＞4枚)需加用化疗。②Luminal B型(HER-2阴性)：全部患者均需内分泌治疗，大多数患者需要加用化疗。是否加用化疗需要综合考虑激素受体表达高低，复发转移风险，以及患者状态等。③HER-2阳性(HR阳性)：大部分患者均需接受化疗+抗HER-2治疗+内分泌治疗。本亚型患者常规予以化疗，只有极少部分分期特别早的患者可以豁免化疗及抗HER-2治疗。④HER-2阳性(HR阴性)：大部分患者接受化疗+抗HER-2治疗。抗HER-2治疗对象：pT1b及更大肿瘤，或淋巴结阳性。⑤三阴型：患者除非分期很早，绝大部分均接受化疗。

乳腺癌术后辅助治疗注意事项：①若无特殊情况，一般不建议减少化疗的周期数。②一般推荐首次给药剂量应按推荐剂量使用，若有特殊情况需调整时不得低于推荐剂量的85%，后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应，可以1次下调20%～25%。每个辅助化疗方案仅允许剂量下调2次。③辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，化疗结束后再开始内分泌治疗，放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。

因此，早期乳腺癌合理治疗计划的制定与实施必须以循证医学结果为依据，参考实践经验，充分考虑患者本人具体情况，为患者提供最佳治疗方案。