2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法评述

武海涛

(陕西延长石油集团氟硅化工有限公司，陕西 商洛 714100)

0 前言

含氟化合物具有较高的抗代谢稳定性及与酯膜的亲和力、热稳定性和化学稳定性、膜渗透性等特点，广泛应用于农药中。含氟农药是十分重要的含氟精细化学品，具有高选择、高附加值、低用量、低毒和低残留等特点，完全符合现代农药的发展趋势，已成为国际国内市场的骨干产品，市场前景广阔。

2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，CAS号为72537-17-8，分子质量为199.5，是含氟吡啶杂环类中一种非常重要的含氟吡啶类有机中间体，是合成高效杀虫剂定虫隆、啶蜱脲、氟啶胺、氟啶脲、高效吡氟氯禾灵、高效除草剂盖草能、高效杀菌剂氟啶胺等一系列医药、农药新品种的关键中间体，有关此中间体的合成已日益受到业内人士的关注。本文对2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法及评价予以简要介绍。

2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的结构式如下：

1 2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成路线

1.1 2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料

专利FR2477540[1]报道了以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料两步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。反应步骤：取2-氯-5-三氟甲基吡啶181 g，加入三氯化铁161 g，通入氯气，升温至150～170 ℃反应10 h，将反应物全部加入到1.2 L热水中，萃取分出油层，用无水硫酸钠干燥后经精馏得81 g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶产品。再取50 g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、50 g 氟化铯溶解在50 mL二甲基亚砜(DMSO)溶液中，120 ℃反应6 h，过滤悬浮物，精馏得到产品。

专利US4490534[2]详细报道了合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，在此研究的基础上，采用钨、锌、铁等氯化物作为催化剂，在较高的温度下,吡啶环上的3号位氯化得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，再进行2号位氟化得到最终产品。该方法原料不易得，同时反应温度较高，最后收率也较低。

以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料两步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反应式如下：

1.2 2-氯-5-三氯甲基吡啶为原料

专利CN201711234027.7[3]报道了以2-氯-5-三氯甲基吡啶为原料两步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。反应步骤：将2 000 kg 2-氯-5-三氯甲基吡啶加入搪玻璃釜中，加入催化剂150 kg，加热至130 ℃，向反应釜中通入氯气，控制氯气量，温度控制在180 ℃，反应100 h，反应结束后，降温至50 ℃，过滤催化剂，得到2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶；将氯化后的2，3-二氯-5-三氯甲基吡啶投入到氟化釜，向反应釜中加入200 kg氟化催化剂五氟化锑，通入1 700 kg无水氟化氢，搅拌升温，在反应温度为180 ℃、压力为6 MPa的条件下反应24 h，降温至60 ℃，水洗至中性，油层进行减压精馏，得到纯度为99%的最终产品。该方法工艺可靠，原料易得，操作简单，收率高，但反应时间较长。

以2-氯-5-三氯甲基吡啶为原料两步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反应式如下：

1.3 2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶为原料

1.3.1间接法

间接法是先由2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶生产2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，再进行吡啶环2号位氟化得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶。

文献[4～6]报道了用2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶生产2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其中文献[5]报道的方法收率最高，操作方便。将106.16 g(0.4 mol)2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶和180 g(9 mol)无水氟化氢加入到聚乙烯反应器中，控制温度为-20 ℃，在3 h 内缓慢加入氧化汞，控制体系反应温度不超过35 ℃，加完后搅拌反应约22 h至体系呈灰白色。过滤，滤液用碳酸氢钠中和后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压脱除二氯甲烷后即得产品2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，转化率为100%，选择率为98%。

美国专利US4567273[7]报道了以HgF2、AgF、HgO和HgCl等为催化剂，以HF为氟化剂，在-20 ℃下反应，先将2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶氟化得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，再进一步氟化得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶。该方法对反应设备要求较高，采用HgO、HgCl等作为催化剂，毒性大，污染环境，工业生产难度大。

由2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶生产2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，再进行吡啶环2号位氟化得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反应式如下：

1.3.2直接法

专利CN200910181256.6[8]报道了以2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶为原料、氟化钾为氟化试剂一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其方法为将25 g氟化钾、500 mL甲苯及150 mLN,N-二甲基乙酰胺加入到250 mL的反应瓶中，加入0.79 g相转移催化剂苄基三乙基溴化胺，装上汽水分离器，加热至115 ℃回流脱水3 h，脱水结束后，加入19.1 g 2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶，120 ℃反应5 h，反应结束后，抽滤、精馏，得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，纯度达到98.5%，收率达到93.7%。该方法条件相对温和，反应设备要求较低，易于控制，加入相转移催化剂可以使氟化钾中的氟离子与有机相有充分的接触，提高了反应效率，收率较好，但是产品中含有质量分数约2%的杂质，分离难度大，很难得到高纯的产品。

专利CN201610913124.8[9]报道了以2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶为原料、氟化氢为氟化试剂一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其方法为在200 mL高压釜中，加入23 g 2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶，盖好高压反应釜盖，充入10 MPa的N2保压5 h，确认反应釜不漏气后，放空釜内压力，然后将反应釜置于冰盐浴中进行冷却，当釜内温度降至-5 ℃以下时，向釜内充入40 g无水氟化氢，搅拌条件下，加热至180 ℃，反应12 h；反应完成后降温至25 ℃，向反应釜内通入氮气置换0.5 h(置换出来的气体通入质量分数为10%的NaOH水溶液进行中和吸收)，将反应液倒入250 mL圆底烧瓶中，加入质量分数为25%的氨水70 g，35 ℃下常压反应12 h；反应完成后收集油层，水洗3次至中性，向油状液体中加入10 g无水硫酸钠干燥6 h，过滤掉固体，再进行减压蒸馏，收集沸点为50～55 ℃/1.46 kPa的馏分，得到纯度为99.95%、收率为97.65%的产品。

该方法采用无水氟化氢作为氟化试剂，一步氟化，不加任何催化剂，后处理简单，通过胺化除杂，减压蒸馏后，提高了产品纯度，工艺简单、生产成本低，适合于工业化。

以2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶为原料，氟化钾或氟化氢为氟化试剂，一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反应式如下：

1.4 烟酸为原料

文献[10]报道以烟酸为原料合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的方法，通过专利US2008221327 A1[11]的方法2号位选择氟化得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶产品。

以烟酸为原料先合成2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶，再分步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反应式如下：

1.4.1中间体2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶的合成

将20 g烟酸、139 g五氯化磷加入到带有聚四氟乙烯内衬的高压反应釜中，加热至210 ℃，反应14 h，反应14 h后反应釜压力达到3.7 MPa，反应完后降温至室温，分离提纯得到2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶产品。

1.4.2中间体2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成

将5 g 2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶、0.153 g三氯化铁和2.423 g氟化氢溶解在吡啶中，然后加入到带有聚四氟乙烯内衬的高压反应釜中，加热至175 ℃，反应过夜，再冷却至130 ℃，反应5 h，反应完后降温至室温，产物溶解在二氯甲烷中，用1 mol/L氢氧化钠和水萃取，有机相蒸馏得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶产品。

1.4.3 2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成

专利US2008221327A1[11]在四颈烧瓶中加入25 mL的DMSO，加热至120 ℃，加入2.5 g碳酸钾、25 g氟化铯和25 g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶于120 ℃反应4 h，过滤悬浮物，收集95～115 ℃的馏分，得到产品，气相色谱分析产品的转化率。

该方法采用烟酸经过3步反应得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反应原料较便宜，但工序较长，前两步反应使用了高压反应釜，不利于工业化生产。

1.5 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料

专利EP1199305[12]报道了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，氟化钾为氟源，二甲亚砜为溶剂，加热至110～120 ℃，反应2 h，2号位选择氟化得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，收率92%。该方法条件较温和，反应设备要求较低，目前在国内市场上已有2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶工业化生产装置，原料易得，有利于工业化生产。

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，氟化钾为氟化试剂，一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反应式如下：

1.6 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料

文献[13]报道了氨基吡啶原位氟化合成氟化吡啶的方法，将1.88 g 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶溶解在10 mL的氟化氢吡啶溶液中，冷却至-78 ℃，加入1.60 g亚硝酸钠，然后加热至0 ℃，反应30 min，再升温至60 ℃，搅拌反应1 h,反应完成后，向反应液中加入50 g冰水，然后用200 mL饱和碳酸氢钠溶液进行中和，最后用100 mL二氯甲烷溶液进行萃取，精馏得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，收率95%。

文献[14]报道了以氟化氢吡啶溶液、硝酸钠、2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料，加热至20 ℃，反应1 h，经过分离提纯得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶。该方法原料比较昂贵，对反应设备要求高，氟化氢吡啶溶液难处理，污染环境，不利于工业化生产。

以2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料，一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反应式如下：

1.7 3-氯-4-氟烟酸为原料

专利US4279913[15]报道了烟酸氟化得到三氟甲基吡啶的方法，向烧瓶中加入8.0 g 3-氯-4-氟烟酸、12 g SF4和4.2 g HF，加热至120 ℃反应8 h，然后冷却至25 ℃，用饱和碳酸钠中和、三氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，精馏得到4.6 g 2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶。该方法提供了羧基氟化的方法，反应原料较贵，不利于工业化生产。

以3-氯-4-氟烟酸为原料，一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反应式如下：

2 结语

目前，国内生产2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的企业较少，其中河北廊坊北鑫化工有限公司和湖北巨胜科技有限公司有工业化生产装置，在 2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的各条合成路线中，以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶(直接法)为原料的合成方法具有工业化生产前景，同时2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶原料国内已有工业化生产装置，因此该路线具有一定的优势。