SPECT骨显像联合血清CYFRA21-1、CEA诊断NSCLC患者骨转移的临床价值分析

北京市大兴区人民医院检验科(北京 102600)

尚大雷 陈书成

肺癌是当今全球范围内最常见的恶性肿瘤，对人类生命健康造成严重危险。相关统计显示，2012年全球新增肺癌患者例数180万左右，其中159万人死亡[1]。中国肺癌例数占全球30%以上，发病率和病死率居于恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常见类型，约80%患者均为NSCLC[2]。骨转移是NSCLC的并发症之一，治疗疗效差。目前，公认的NSCLC患者骨转移筛选方法为全身骨显像，该方法具有简便、安全、敏感度高等优点，但并非骨转移特异性诊断，所以存在误诊情况[3]。肿瘤标志物对临床筛选高风险骨转移患者有积极作用，其水平高低在诊断恶性肿瘤、肿瘤分型、治疗及预后评估方面具有重要临床价值[4]。有研究发现，角蛋白片段19(Eytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1)和癌胚抗原(Carbohydrate Antigen 125，CA125)水平高低与NSCLC病情密切相关，可作为肺癌骨转移的监测参考指标[5]。本研究比较单光子发射型计算机断层扫描(Single Photo Emission Computed Tomography，SPECT)全身骨显像、CYFRA21-1、CA125单独诊断及三者联合诊断NSCLC骨转移的价值，为早期NSCLC骨转移诊断的选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年3月～2018年7月在本院诊治的原发性NSCLC患者106例为研究对象，其中男性65例，女性41例，年龄33～81岁，平均(58.31±7.93)岁，腺癌70例，鳞癌36例，伴骨转移者62例，未发生骨转移44例。

纳入标准：(1)原发性NSCLC，均经细胞学或病理学检查确诊；(2)符合骨转移诊断标准[6]；(3)住院期间进行SPECT骨显像检查，血清CYFRA21-1、CA125水平检测；(4)无其他系统转移；(5)入组前未进行化疗等其他治疗。

排除标准：(1)伴有心、肝、肾、血液系统等严重疾病；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)临床资料不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1 SPECT全身骨显像：采用Discovery VH双探头SPECT仪(GE公司，美国)进行检查，扫描条件：能峰140KeV，扫描速度15～20cm/min，采集矩阵256×1024，窗宽20%。患者经肘静脉注射骨显像剂99Tcm-MDP 800～1000Mbq后2小时内饮水800～1000mL，然后进行全身骨显像，患者取仰卧位，双探头同时采集前位和后位，从头到足连续扫描。注意显像前叮嘱患者将尿液排进，以减少对骨盆显像的干扰。

由2名经验丰富的核医学医师采用双盲法阅片，当意见不一致时，经商讨达成共识。根据Soloway分级标准[7]，可将骨转移疾病程度(The extend of disease，EOD)分为4级。未见异常为EOD0级，骨转移病灶1～2个为EOD1级，EOD 0级3～5个为EOD2级，骨转移病灶5个以上为EOD3级。

1.2.2 CYFRA21-1、CEA水平检测：于SPECT全身骨显像前1d采集患者清晨空腹静脉血3～5mL，静置30min，3000rpm离心10min，取上清待检测。采用电化学发光法检测血清CYFRA21-1、CEA水平，Cobase601型全自动生化分析仪和相关试剂均购自德国罗氏公司。CYFRA21-1＞3.3ng/mL视作阳性，CEA＞6.5ng/mL视作阳性。

1.3 数据分析CYFRA21-1、CEA水平用中位数(四分位数)表示，组间比较采用单因素方差分析，相关性分析采用Spearman相关性分析法，诊断价值采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析。各项数据差异性分析采用SPSS20.0软件，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同类型NSCLC骨转移发生率106例NSCLC患者中，确诊为骨转移者62例(占58.59%)，其中腺癌骨转移发生率显著高于鳞癌骨转移发生率(P＜0.05)，见表1。

2.2 SPECT全身骨显像骨转移分布情况62例NSCLC骨转移患者中，骨转移最常见于肋骨(占59.68%)，其次为脊柱(占51.61%)，详见表2。

2.3 骨转移分级与CYFRA21-1、CEA水平间的关系根据Soloway分级标准，EOD0、EOD1、EOD2、EOD3分别为5例、32例、15例和10例。CYFRA21-1、CEA水平随着分级升高而升高。经Spearman相关分析，CYFRA21-1、CEA水平与骨转移分级呈正相关(r=0.317, r=0.574, P均＜0.05)。

表1 不同类型NSCLC骨转移发生率比较

表2 SPECT全身骨显像骨转移分布情况

表3 各骨转移分级CYFRA21-1、CEA水平比较

表4 SPECT骨显像、CYFRA21-1、CEA单独诊断及联合诊断效能比较

图1 SPECT骨显像、CYFRA21-1、CEA单独诊断及联合诊断ROC曲线

2.4 SPECT骨显像、CYFRA21-1、CEA单独诊断及联合诊断效能比较经ROC曲线分析，SPECT骨显像联合CYFRA21-1、CEA诊断曲线下面积(area under the curve，AUC)高于各单项检查指标，诊断价值最高，详见表4。

3 讨 论

NSCLC患者极易出现骨转移，有研究显示晚期肺癌骨转移发生率约50%，在NSCLC中又以腺癌骨转移率最高(22.9%～64.91%)[8-9]。由于骨转移的发生，对手术切除治疗肺癌疗效造成了较大影响。所以在临床工作中，及时发现患者是否伴有骨转移及骨转移特点具有重要临床意义。

本研究中，NSCLC骨转移患者比例占58.59%，其中腺癌骨转移发生率显著高于鳞癌，与李磊[10]等人研究结果一致。肺腺癌较易发生骨转移的原因可能因为腺癌病灶主要集中在肺边缘，早期无明显临床症状，大多患者确诊时已发展为中晚期，出现骨转移。而肺鳞癌病灶主要集中在肺中央，早期病灶生长于管腔，会引起阻塞性肺不张、阻塞性肺炎等症状，往往发现较早，及时入院治疗避免骨转移，所以首诊肺鳞癌患者发生骨转移情况较少[11]。本研究对骨转移分布情况进行分析发现，肋骨转移病例数最多，其次为脊柱。考虑可能与以下原因有关：(1)肋骨和脊柱所占面积大，且数目多，所以受累几率较大；(2)肋骨和脊柱距离原发病灶最近，易受到癌细胞直接侵[12]犯。

NSCLC的发生与CYFRA21-1、CEA水平高低密切相关。CYFRA21-1主要分布于肠上皮、肺泡上皮等单层上皮细胞中。正常情况下，CYFRA21-1含量低，在机体内以寡糖形式存在，当单层上皮细胞受外界因素影响发生凋亡时，细胞中碎片(含角蛋白)被降解为可溶性物质，进入血液循环，使CYFRA21-1水平升高。CEA首次发现于胎儿肠中及结肠癌患者血清中，被认为是结直肠癌最佳肿瘤标志物。其水平在乳腺癌、肺癌、胃癌等其他恶性肿瘤中也出现升高。王媛[13]等人在其研究中发现，肺癌患者CEA浓度明显高于良性肺肿瘤患者及健康者，具有一定诊断价值。Zhang L[14]等人指出肺腺癌CEA阳性水平与骨转移相关。本研究结果显示，CYFRA21-1、CEA水平与骨转移分级呈正相关，CYFRA21-1、CEA水平越高，骨转移分级程度越高，所以认为CYFRA21-1、CEA水平可一定程度预测NSCLC骨转移趋势，当患者血清CYFRA21-1、CEA水平出现升高时，应考虑可能伴有骨转移。

SPECT骨显像是筛选早期骨转移病灶的可靠检查手段。骨显像剂99Tcm-MDP经肘静脉注射后进入血液循环达到全身骨骼中，与骨骼组织中无机物羟基磷灰石晶体或有机成分发生反应，在骨组织中沉积，然后通过SPECT检测骨骼内显像剂分布情况。当骨的无机盐更新代谢速度加快、局部血流灌注量增加、新骨形成及成骨细胞活跃时，与正常骨组织比较，该处骨骼能摄取更多99Tcm-MDP，SPECT图像表现为异常放射性核素浓聚灶，即“热”区；当骨的无机盐更新代谢速度减慢、局部血流灌注量减少、发生溶骨性病变时，与正常骨组织比较，该处骨骼能摄取较少99Tcm-MDP，SPECT 图像表现为异常放射性核素缺损或稀疏，即“冷”区。骨骼未发生解剖形态学改变时，SPECT骨显像便可探测到其功能代谢变化，当骨质破坏≥5% 时，SPECT骨显像异常[15]。本研究结果显示，SPECT骨显像灵敏度和特异度分别为90.32%和81.81%，与柴华[16]等人研究中SPECT骨显像灵敏度(91.02%)和特异度(85.98%)相似。SPECT骨显像灵敏度较高，但仍存在漏诊情况，原因可能如下：(1)高度浸润的骨转移瘤使骨髓受累或局部血流受阻，99Tcm-MDP无法进入；(2)NSCLC骨转移主要为溶骨性病变，SPECT骨显像对“冷”区检出率低于“热”区检出率；(3)SPECT空间分辨率较低[17]。出现误诊较多的原因则主要因为99Tcm-MDP并非骨转移瘤的特异性显像剂，当骨骼出现炎症、退行性变、肿瘤或发生骨折、代谢性骨病时，均会使SPECT图像呈现“热”区，从而使SPECT骨显像诊断骨转移假阳性率升高，特异性降低[18]。本研究采用SPECT骨显像与血清CYFRA21-1、CEA联合诊断NSCLC骨转移，结果显示联合诊断灵敏度、特异度分别为91.94%、86.36%，与各项单独指标诊断，灵敏度进一步提高，有效降低假阴性率。经ROC曲线分析，发现联合诊断AUC最高，具有最高诊断价值。

综上所述，SPECT骨显像对NSCLC骨转移诊断效能较高，可作为NSCLC骨转移初筛的重要手段，当与血清CYFRA21-1、CEA联合诊断时，可弥补SPECT骨显像特异性较低的缺陷，提高诊断准确性，临床诊断价值更高。