2 型糖尿病患者血清PCSK9 水平与动脉粥样硬化的相关性分析

陈晓丽 王嘉祥( 通讯作者） 刘婕妤

（1 苏州大学附属张家港医院内分泌科 江苏 张家港 215600）

（2 苏州大学医学部公共卫生学院 江苏 苏州 215123）

前言

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）作为一种新发现的胆固醇代谢调控分子，不仅能够通过受体介导的内吞作用影响体内胆固醇的水平，与脂质代谢密切相关，而且还与动脉粥样硬化相关的危险因素密切相关，抑制PCSK9 可降低循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，进而降低高胆固醇血症的风险[1-2]。此外，血浆PCSK9 表达与胰岛素水平呈正相关[3-4]。胰岛素治疗可能潜在干扰血浆PCSK9 水平与心脑血管病的关系。因此，PCSK9 抑制剂与他汀类药物一样，在2 型糖尿病（T2DM）患者中使用可以降低心脑血管事件风险。我们已综述PCSK9 在T2DM 患者大血管粥样硬化病变过程中的作用及可能机制[5]，本文探讨T2DM 患者中血清PCSK9 水平与大血管动脉粥样硬化病变的相关性。

1.资料与方法

1.1 一般资料

在2017 ～2019 年此时间段内，从我院选取住院和门诊T2DM 组患者80 例，其中男性为42 位，女性为38 位，所选病患符合现在国际公认的糖尿病诊断条件，年龄在31 ～75 岁之间，平均（56.60±7.94）岁。

1.2 方法

受试者经12h 过夜空腹抽取肘前静脉血检测各种指标，包括血脂（生化比色法）、血糖（葡萄糖氧化酶法）、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、糖基化血红蛋白（HbA1c）、PCSK9 水平等。

按动脉粥样硬化条件分组，一组是2 型糖尿病无动脉粥样硬化组40 例（A 组，男20 例，女20 例）,另一组是2 型糖尿病合并动脉粥样硬化组40 例（B 组，男22 例，女18 例），正常对照组39 例（男21 例，女18 例），为同期体检健康者，年龄36 ～67 岁，平均（55.14±7.23）岁，空腹及餐后2h 血糖均正常。各组间年龄、性别差异无统计学意义（P ＞0.05）。

动脉粥样硬化的入选条件：运用Philips IU22 超声诊断仪分别进行颈动脉血管多普勒、双下肢血管多普勒检查有动脉斑块形成，斑块的定义为局部血管壁增厚，并达到以下任一标准：（1）局部 IMT ≥1.5mm；（2）局限性隆起凸入管腔≥0.5mm；（3）局部IMT增厚超过周边 IMT ≥50%。

对B 组患者使用瑞舒伐他汀10mg qd 治疗，高危患者治疗的目标值为LDL-C ＜2.6mmol/L，极高危患者治疗的目标值LDL-C＜2.08mmol/L，从患者口服瑞舒伐他汀治疗的第一天开始算起，在服药后的第4 周复查空腹血糖、血脂、PCSK9 水平等。

1.3 统计学分析

数据采用SPSS22.0 统计学软件分析处理，计数资料采用率（%）表示，行χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s）表示，行t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 T2DM 各组与正常对照组各检测指标比较

T2DM 无动脉粥样硬化组（A 组）的SBP、FBG、TC、LDL-C、TG、HbA1c、PCSK9 水平较正常对照组显著升高（P 值分别为0.011、0.033、0.032、0.015、0.003、0.000、0.000）；T2DM 合并动脉粥样硬化组（B 组）的SBP、FBG、TC、LDL-C、TG、HbA1c、PCSK9水平较正常对照组显著升高（P 值分别为0.023、0.035、0.002、0.002、0.006、0.002、0.000）。且经过年龄、TC、LDL-C、SBP等因素进行校正后，这种差异依然存在（P ＜0.05），见表1。

表1 各组与相关指标差异比较

2.2 T2DM 患者运用瑞舒伐他汀治疗对其血清 PCSK9 水平的影响

他汀类药物治疗组血清PCSK9 水平高于未服药他汀类药物治疗组。对T2DM 合并动脉粥样硬化组患者中35 人使用瑞舒伐他汀（20mg qd）口服治疗4 周，血清PCSK9 水平从（84.86±17.33）ng/ml 升高至106.68±20.57ng/ml，二者比较有明显的统计学意义（P ＜0.001）,见图1。

图1 T2DM 动脉粥样硬化组瑞舒伐他汀治疗前后血清 PCSK9 水平比较

3.讨论

本研究结果显示，T2DM 患者血清PCSK9 水平高于正常对照组，同时有大血管病变组高于无大血管病变组，血清PCSK9 可能参与T2DM 大血管动脉粥样硬化病变过程，临床常规检测对糖尿病的治疗有一定的指导意义。国内外大量研究显示，血脂异常可直接损害动脉内皮功能及促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展，高脂血症特别是血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的增高，高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）的降低是2 型糖尿病患者动脉粥样硬化的主要危险因素[6]。有研究表明与低密度脂蛋白相关的PCSK9 变异可能与空腹血糖、胰岛素抵抗、糖尿病发病率有关，血清PCSK9水平也可能与代谢综合征的发生或结局有关[7]，与糖尿病患者大血管并发症的发生相关[8]，还与脂代谢指标、胰岛素敏感性指标相关。因此，PCSK9 与糖尿病及动脉硬化关系密切。PCSK9 定向疗法(如沉默PCSK9 RNA)结果显示，LDL-C 和脂蛋白(a)浓度均显著降低，这进一步降低了血管动脉粥样硬化患者的粥样斑块大小[9]。一项Meta 分析显示,PCSK9 抑制剂治疗可致LDL-C、载脂蛋白B、非HDL-C、甘油三酯和脂蛋白(a)的降低，以及HDL-C 和载脂蛋白A1 的适度增加。对比PCSK9 抑制剂对依折麦布和他汀类药物的试验表明，与安慰剂相比PCSK9 抑制剂对患者血管病变风险的保护作用更为明显[10]。近年来根据报道，PCSK9 介导的脂质降解还可能与脂质吞噬有关，即自噬体选择性地隔离脂滴储存的脂质，并将其传递给溶酶体进行降解的过程[11]。瑞舒伐他汀使用可以升高T2DM 患者血清 PCSK9 的水平。

综上，血清PCSK9 不仅可以作为临床上评估患者脂质代谢状况的一个指标，还将有望用于预测及评估2 型糖尿病患者动脉粥样硬化相关的大血管疾病的发生风险。临床上可以尝试联合使用PCSK9 抑制剂及瑞舒伐他汀降脂，预期达到更好的降脂效果，并且有望为糖尿病患者预防及治疗大血管并发症提供新的治疗方案。