老年急性药物性肝损伤临床特征及预后影响因素分析

李亚飞 闫华楠 韩少静 郭永泽 韩书香 李淑霞 吉丽 张宏伟

药物性肝损伤(DILI)受到广泛的关注，是停药或新药拒绝审批的常见原因。我国是世界上老年人口最多且增长最快的国家，目前已进入老龄化社会。据估计，到2050年全世界60岁以上老年人口将达到22%[1]。Marcum等[2]报道，年龄>70岁者平均每天服3～7种药物，加之老年人肝肾排泄能力下降、药代动力学等各种原因，使得老年人更易发生急性DILI。本研究回顾性分析两组急性DILI患者病历资料，以探讨老年急性DILI的临床特点及预后影响因素。

资料与方法

一、 研究对象及分组

选取2016—2018年于河北工程大学附属医院就诊的急性DILI患者，DILI诊断参照《药物性肝损伤诊治指南》[3]标准。此外，急性肝损伤因果关系评估法(RUCAM)评分量表作为诊断的应用量表：>8 分为极可能(Highly probable)，6～8分为很可能(Probable)，3～5分为可能(Possible)，1～2 分为不太可能(Unlikely)，≤0 分为可排除(Excluded)。参照医学科学国际组织委员会对DILI的分型标准进行分型[4]： (1)肝细胞损伤型:ALT≥3×ULN(正常值上限)，且R≥5；(2)胆汁淤积型: ALP≥2 ×ULN，且R≥2；(3)混合型: ALT≥3 ×ULN，ALP≥2×ULN，且 2

二、 研究方法

采用回顾性分析方法，以“药物性肝炎”、“药物性肝损伤”、“药物性肝损害”等为关键词进行人工检索，共纳入103例，搜集患者入院时、治疗中及治疗结束后的基本资料、体格检查、基础疾病、可疑用药情况、症状体征、实验室检查结果、影像学检查、治疗及转归等资料，并分为老年组(≥60岁)、非老年组(<60岁)进行比较，并对预后影响因素进行分析。

三、 统计学方法

结 果

一、一般资料

纳入研究的103例中男42例，女61例，男女之比为1∶1.5，平均为(51.7±15.6)岁，有基础肝病者7例(6.8%)，有饮酒史者13例(12.6%)。老年组患者共计43例，占所有患者41.7%，其中男性22例，女性21例，非老年组男女比为60例，占所有患者58.3%，其中男性28例，女性32例。老年组用药至发病的潜伏期为3 d～3个月，平均为15(9～30) d，非老年组潜伏期为4 d～5个月，平均为10(7～20) d。

二、 两组患者基础疾病及导致药物种类比较

急性DILI的基础疾病前3位：感染16例(15.53%)、肿瘤14例(13.59%)、心脑血管疾病12例(11.65%)；老年组患者基础疾病前3位依次为：心脑血管疾病、癌症、感染性疾病，非老年组患者基础疾病前3位依次为：癌症、感染性疾病、血液系统疾病。老年组患者心脑血管疾病比例明显高于非老年组(P<0.05)，其他基础疾病两组相比无统计学意义(P>0.05)，(见表1)。引起肝损伤药物的前3位分别是：中药27例(26.21%)，化疗药品18例(17.47%)，抗微生物用药16例(15.53%)。老年组患者用药前3位依次为：心脑血管用药、中药、抗微生物用药，非老年组患者前3位依次为：中药、非甾体类抗炎药、抗微生物用药，老年组心脑血管用药所占比例明显高于非老年组(P<0.05)，其他用药两组相比差异无统计学意义(P>0.05)。

三、 两组急性DILI分型比较

两组均以肝细胞型损伤为主，但两组急性DILI分型差异无统计学意义(P>0.05)。

四、 两组患者临床表现比较

急性DILI临床表现及体征无特异性，包括：消化道症状(恶心、呕吐、纳差、厌油等)、皮肤及巩膜黄疸、乏力、皮肤瘙痒及皮疹、发热、无症状及体征等。老年组黄疸比例明显高于非老年组(P<0.05)，其他临床表现两组相比差异无统计学意义(P>0.05)。

五、 治疗后两组肝功能指标及预后比较

两组患者经治疗后肝功能指标较前明显下降，但两组差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。急性DILI诊断明确后，两组患者均及时停用可疑致肝损伤药物，并给予保肝药物后，老年组患者中治愈出院8例，治愈率为18.6%， 好转出院31例，好转率为72.0%，治疗无效4例，无效率为38.8% ，死亡0例，病死率为0.0%。青年组患者中治愈出院5例，治愈率为8.3%， 好转出院47例，好转率为68.0% ，治疗无效7例，无效率为11.6%% ，死亡1例，病死率为1.7%。两组间治愈率、好转率、无效率、病死率差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者基础疾病比较[n(%)]

表2 两组治疗后肝功能指标比较(±s)

六、 影响预后的多因素 logistic回归分析

以预后为因变量，以可能影响预后的因素：年龄、性别、肝功能指标( ALT、 AST、ALP、GGT、TBil)为协变量，采用有序多分类的 logistic 回归分析，结果显示，年龄、ALT可能是影响预后的独立相关危险因素(P值均<0.05，表3) 。

表3 影响预后的logistic回归分析

讨 论

老年人发生药物不良反应在临床上较常见且程度严重，据报道，与药物不良反应有关的患者中，年龄>60岁者占50%[6]。老年患者用药过程中更易出现如急性DILI等严重不良反应，是临床肝功能损伤较常见的病因[7]。有研究表明[8-9]，DILI 的发生机制较复杂，涉及的因素包括药物代谢、免疫反应、线粒体功能损伤、信号转导、遗传等多个方面。这种损伤可能是剂量依赖性和可预测的，它也可能是特殊的、不可预测的，可能独立于剂量。老年人常联合用药，导致交叉过敏等原因，使得老年人更易发生DILI[10]。

本研究结果显示，导致急性DILI的疾病前3位：感染、肿瘤、心脑血管疾病；就疾病分布特点来说，老年组心脑血管疾病明显高于非老年组，这可能与老年人是心脑血管疾病的高发人群有关。而非老年组以感染性疾病为主，主要包括呼吸系统感染，而心脑血管发病率明显低于老年组。不同的疾病分布特征导致引起急性DILI的药物不同，总的来说引起急性DILI的药物主要有中药、化疗药、抗微生物药等。其中，中药居于首位，与国内大多数学者报道一致[11-13]，这可能与我国特有国情有关。而美国一项大型回顾性队列研究表明，非甾体类抗炎药是引起DILI甚至诱发ALF的常见原因，其概率为56.3%[14]。老年组患者涉及用药最常见的西药为心脑血管用药，对于长期服用此类药物的老年人应定期监测肝功能。非老年组患者用药最常见的西药为非甾体类抗炎药，这可能与非老年组患者常出现上呼吸道感染，表现为发热、头痛等，常自行购买服用该药有关。临床上应提醒此类患者，一旦出现乏力、纳差、黄疸等症状应及时就诊。

对于急性DILI老年组及非老年组患者预后无明显差异，在及时停药及应用保肝药物后均预后良好。在本研究资料中，多因素 logistic 回归分析结果显示，年龄、ALT可能是影响预后的独立危险因素。有研究表明，60岁或以上的老年人且患有合并症的人具有更高的死亡率[15]。人口老龄化已成为现在社会公认的现实，防止老年人急性DILI的发生显得尤为关键，在临床工作中要求医师充分了解所应用药物的应用指征、不良反应、相互作用等，应了解患者的肝肾功能，避免使用损伤肝肾功能的药物，做到合理用药。同时改善公共教育，对药物风险发出更明确和更显著的警告。本研究样本例数少，导致急性DILI的临床特征缺乏代表性，需要展开大规模、大样本的临床研究，进一步完善报道制度及数据库管理，提高急性DILI诊治水平。最后，本研究没有搜集到完整的随访资料，因此无法对急性DILI的长期预后进行评估。