动态动脉弹性指导重症肺炎休克患者去甲肾上腺素的使用价值

袁满涓，霍保善，吴冠褀，黄永光

佛山市第二人民医院重症医学科，广东 佛山 528000

重症肺炎并发感染性休克患者有较高死亡率，是重症临床工作中的难点与重点，针对休克的治疗主要通过液体复苏和血管活性药物升压，得到足够的动脉压，以维持机体灌注[1-2]。但又因其本身肺损伤严重，过量液体复苏可加重肺水肿的程度，进而影响氧的弥散，增加患者的死亡率，因此治疗中需要考虑充分性液体复苏与限制性液体复苏的平衡点。研究证实，约1/3具有容量反应性的休克患者，快速扩容后没有增加平均动脉压[3]。而充分性液体复苏、限制性液体复苏的液体量尚并没有确切界定，是目前治疗的难点[4]。能够早期准确地对扩容治疗后的血管反应做出预测，拟定个性化的复苏目标滴定所需要的液体量，指导血管活性药物的使用，避免肺水肿等容量过负荷事件的发生，为当前治疗趋势，其关键点在于患者血流动力学监测。

血流动力学监测能够反映机体容量状态，现阶段容量监测指标包括静态指标和动态指标，动态指标是新近应用于临床，强调全面、动态地评价容量和心输出量是否符合机体氧需要，在个体治疗上更为科学[5]。通过使用脉搏指示连续心排血量（PiCCO）技术监测实现的每搏输出量变异率（SVV）、脉压变异率（PPV）是目前被广泛使用的动态监测指标，具有预测心脏对容量负荷反应的能力；血容量不足时，该指标尤为敏感[6]。研究发现，同时测定动态指标PPV和SVV可以更准确反应血管的总体顺应性，因此PPV/SVV则被定义为动态动脉弹性（Eadyn）。Eadyn能连续地评价血管张力的变化，在扩容前较好地反映患者的血管张力，较其他指标更能有效反映扩容后平均动脉压的变化[7-8]。Eadyn可用于预测休克患者快速扩容后的血压反应，并指导去甲肾上腺素的使用和调整[9, 10]。但目前国内外尚无Eadyn监测下，指导重症肺炎并发感染性休克患者治疗效果及影像学表现的独立研究。因此，本研究旨在探讨实时Eadyn监测对于此类患者使用去甲肾上腺素的意义，同时探索实时Eadyn对优化升压治疗方案的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年6月～2019年6月入住佛山市第二人民医院重症医学科的重症肺炎休克患者为研究对象。纳入标准：符合感染疾病协会/美国胸科协会重症肺炎诊断；同时符合休克的诊断标准；出现平均动脉压（MAP）≤65 mmHg，收缩压＜90 mmHg或较基线值降低40 mmHg，或组织灌注指标不满意（包括乳酸＞2 mmol/L、中心静脉血氧饱和度Scv02＜60%、剩余碱BE＜-3 mmol/L）；年龄18～90岁；需行有创机械辅助通气；需行PiCCO监测技术持续监测血流动力学。排除标准：有留置PICCO导管禁忌证，如穿刺部位有严重的皮肤感染、动脉畸形、三尖瓣严重反流等；存在补液相对禁忌证的患者，如急性或慢性心力衰竭、明显的组织水肿、有容量过负荷表现等；严重肝功能损害；严重通气阻塞功能障碍（PaCO2＞60 mmHg），恶性心律失常（PEEP＞10 cmH2O）；患者家属拒绝签署知情同意书；患者入院24 h内死亡或自动出院。

共68例患者入选本研究，其中男性38例，女性30例，年龄27～77岁（58.60±8.72岁）。根据患者家属是否愿意进行PICCO监测，将重症肺炎休克需要使用呼吸机的患者分为Eadyn监测组和对照组。监测组患者32例（47.06%），对照组患者36例（52.94%）。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，所有检测和治疗均获得过患者家属的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 基础治疗 所有患者均按照重症肺炎及脓毒症诊治指南给予相应治疗，包括尽早合理应用抗感染药物、机械通气、积极优化血流动力学治疗、镇痛镇静、营养支持等，其中机械通气所有患者均采用有创通气方式，测量有创血流动力学数据时，使用镇痛镇静后打断自主呼吸，容量控制模式，潮气量6～8 mL/kg，PEEP＜8 cmH2O。

1.2.2 分组处理 对照组予平衡盐溶液（30 mL/kg）进行EGDT，使其在6 h内达到ScvO2≥70%，CVP为8～12 mmHg，同时将目标MAP控制在70～75 mmHg，若6 h后患者复苏未达标分析原因后再决定是否调整去甲肾上腺素剂量。监测组以动态测量Eadyn为依据，指导去甲肾上腺素的使用。监测组根据实时Eadyn值，当患者Eadyn＜0.89时予以增加去甲肾上腺素（包括未使用患者加用和已使用者上调的使用剂量），而当患者Eadyn≥0.89时予平衡盐溶液扩容治疗，根据Eadyn值随时调整治疗方案。

1.2.3 血流动力学监测 监测组患者纳入研究后在进行液体复苏前，均留置颈内或锁骨下静脉导管，并经股动脉放置动脉导管，连续心排量监测仪（德国PULSION，PiCCO plus容量监测仪）监测血流动力学指标。对照组患者纳入研究后在进行液体复苏前，均留置颈内或锁骨下静脉导管，并经股动脉放置动脉导管，有创监测血压。

1.2.4 CT检查 患者均采用美国GE Lightspeed 16层螺旋CT机；扫描条件：层厚10 mm，层间距10 mm，螺距1.0，管电压120 kV，电流220 mA。图像采集完成后，传输至图像传输与储存系统，由两名经验丰富的放射科医师进行判读，根据复查CT的病灶变化情况，分为“渗出减少”、“渗出不变”及“渗出增加”。

1.3 观察指标

收集入选的患者的人口统计学资料：性别、年龄、BMI、影像学资料等；入科后0、6、12、24、48 h统计急性生理和慢性健康评价（APACHE）Ⅱ评分、全身性感染相关性器官功能衰竭评分（SOFA）、MAP、乳酸、氧合指数（PaO2/FiO2）、中心静脉压（CVP）、脑利钠肽（BNP）、心排指数（CI）、左室射血分数（EF）等，入科96 h后复查胸部CT。并于患者出院后，回顾患者机械通气时间、ICU住院时间及28 d病死率。对于监测组患者，入科后12 h内，每2 h测量PPV、SVV；12～24 h，每4 h测量1次PPV及SVV，此后每6 h测量1次PPV及SVV。Eadyn的计算方法为：Eadyn=PPV/SVV。比较两组患者血流动力学指标，评估病情严重程度及预后相关指标（患者机械通气时间、ICU住院时间及28 d病死率）。

两组患者间性别、年龄、体质量指数（BMI）、入科时APACHEⅡ评分、SOFA评分、MAP、乳酸、PaO2/FiO2、CVP、BNP、CI、EF值的差异均无统计学意义（P＞0.05，表1），具有可比性。两组患者胸部CT影像比较，观察组中单个及双个肺叶受累有21例（65.62%），3个及3个以上肺叶受累有11例（34.38%）；对照组中单个及双个肺叶受累有23例（63.89%），3个及3个以上肺叶受累有13例（占36.11%）；两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 监测组和对照组间一般资料比较（Mean±SD）Tab.1 Comparison of general information between monitoring and control groups

1.4 统计学方法

采用SPSS21.0统计学软件对收集的数据进行统计学分析。计量资料统计描述采用均数±标准差表示，符合正态方差齐时采用两独立样本t检验，不符合正态或方差不齐的计量资料，采用两独立样本非参数检验（Mann-Whitney U），重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料统计描述以百分率表示，统计分析采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Eadyn监测组和对照组间病情评分资料比较

Eadyn监测组患者治疗后12 h APACHE Ⅱ评分、SOFA低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）；其中24 h时差异最大。

2.2 Eadyn监测组和对照组间循环呼吸功能及心脏负荷指标比较

两组患者开始治疗后血流动力学参数的变化从24 h开始，观察到Eadyn监测组MAP、PaO2/FiO2、CI、EF值均高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01，表3、表5），同时各时间段CVP、BNP Eadyn监测组低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01，表4）。

2.3 96 h肺部影像学比较

两组患者96 h胸部CT影像学比较，对照组肺部渗出明显增加，差异具有统计学意义（P=0.001，表6）。

2.4 Eadyn监测组和对照组间预后比较

两组患者治疗6 h后，各时间段乳酸比较，对照组高于Eadyn监测组，差异有统计学意义（P＜0.05，表7）；Eadyn监测组患者机械通气时间为9.47±2.7 d，对照组为14.42±2.9 d，差异有统计学意义（P＜0.05，表8），对照组机械通气使用时间更长；Eadyn监测组ICU住院时间11.31±3.2 d，对照组为20±2.9 d，差异有统计学意义（P＜0.05，表8），对照组在ICU治疗时间更长；从28 d统计来看，Eadyn监测组死亡4例，病死率12.5%；对照组死亡8例，病死率22.22%（表8）。治疗前后肺部影像（图1）。

表2 监测组和对照组间病情评分资料比较（Mean±SD，分）Tab.2 Comparison of disease scores between monitoring and control groups

表3 监测组和对照组间循环和氧合指标比较（Mean±SD，mmHg）Tab.3 Comparison of circulating and oxygenation indicators between monitoring groups and control groups

表4 监测组和对照组心脏负荷指标比较（Mean±SD）Tab.4 Comparison of cardiac load index in monitoring group and control group

表5 监测组和对照组间心功能比较（Mean±SD）Tab.5 Comparison of cardiac function between monitoring and control groups

表6 监测组和对照组96 h影像学比较[n（%）]Tab.6 Comparison of 96 h imaging between monitoring and control groups

3 讨论

重症肺炎伴休克是感染源在肺部的全身炎症反应综合征并伴休克，对休克的治疗，稳定血流动力学主要是通过扩容和血管活性药物来实现[2]。本次实验结果中，两组患者在液体复苏和血管活性药物使用后，病情相关数据都有明显的改善。但在治疗过程中，一方面液体欠缺可能不能满足脓毒性休克时扩张的血管床；另一方面过量的液体会又会增加脏器，尤其是肺部的负荷，影响氧合，这两种情况都可能增加病死率。因此，对照组患者在没有Eadyn监测时，无法获取其动脉张力相关信息，从而血管活性药物会应用是否足量或过量并没有及时的反馈，不能及时按需调整药物，这也是治疗过程中，对照组患者的一系列指标改善始终差于监测组、尤其是病死率高于监测组的可能原因。

在拯救脓毒症运动（SSC）指南中，虽然也提出需要参考3 h以及6 h的CVP，尿量等静态指标，但这些指标不能有效反应瞬时循环指标。2014年有研究者接连发表ProCESS、ARISE、ProMISe研究，发现传统EGDT方案并未显著降低严重脓毒症或脓毒性休克患者的病死率；2016年，SSC指南中提出了3 h的动态指标的监测以指导用药。本研究使用了通过PICCO实现的Eadyn，及时反应了动脉张力，不同于CVP、中心静脉氧合度等滞后指标，对病情的变化非常敏感，已在多个临床实验中证实[11]。美国危重症监护医学协会和美国急诊医学协会并未承认2016年SSC的指南，可能也与他们所倡导的动态指标与Eadyn相比较还不够精确有关[12]。

目前大量的循证学证据已经表明，Eadyn能够反映液体反应性，指导液体复苏，降低MODS的发生率和病死率，其敏感性和特异性明显优于CVP、PAWP，其ROC曲线下面积为80%～95%[13]。在我国针对休克患者的研究中[9，14]，Eadyn的应用也都得到了肯定，但并没有在患者早期治疗时即使用Eadyn。本研究针对重症肺炎感染休克患者，观察到了在给予去甲肾上腺素后，开始复苏升压治疗后6 h，两组比较差异不明显；12 h开始，监测组病情评分低于对照组；24 h差异最大，说明对照组后期病情更为严重。24 h开始，监测组MAP、PaO2/FiO2、CI、EF值高于对照组，说明观察组呼吸、循环功能改善更明显；各时间段CVP、BNP监测组低于对照组。Eadyn监测组的患者，不仅在循环呼吸功能及心脏负荷指标上较对照组患者有明显的改善，也在影像学表现上优于对照组。CT是肺部检查最佳的影像学手段，可根据肺部病灶的密度区别渗出性病变与实变影，对比不同时间CT检查结果显示的病灶范围变化判断病情有无好转，尤其是对于新发病变，CT征象较临床表现更敏感。入院96 h复查32例患者CT观察到，仅8例患者肺部渗出增加，明显优于对照组。说明对照组患者心脏承受负荷更大，可能与过量补液导致心功能不全有关。然而，由于肺炎的影像学表现与临床表现、实验室检查并不完全一致，需要综合影像学检查结果与其他资料进行综合分析、全部评估。

图1 治疗前后肺部影像Fig.1 Lung Imaging before and after treatment

表7 监测组和对照组间乳酸水平比较（Mean±SD）Tab.7 Comparison of lactate levels between monitoring and control groups

表8 观察组和对照组间预后比较Tab.8 Comparison of prognosis between observation and control groups

另外，本研究使用了镇痛镇静药物完全打断患者自主呼吸。有研究提示，不同机械通气的设定或自主呼吸会影响Eadyn阈值[15-16]。因此，本研究中所有测量均在统一的情况下，即重症肺炎休克患者都处于气管插管呼吸机辅助通气，并在在测量时，通过打断自主呼吸后，容量控制模式，通过实时血流动力学指标换算Eadyn，并在此情况下指导加用血管活性药物使用及液体复苏治疗。该测量方法更加地保证了测量的一致性和可靠性。

本研究结果与目前相关文献报道相一致，发现Eadyn是影响MAP变化的关键因素，可有效预测重症肺炎感染性休克患者快速扩容后的血压改变，与Pinsky的理论预测值相一致。且治疗开始就使用实时Eadyn来动态指导重症肺炎休克患者的治疗方案更优。综上，本研究证实了Eadyn可有效指导重症肺炎休克患者加用去甲肾上腺素的时机和剂量。在患者无容量反应性时减少液体输入；保留升压药处于可接受的最小剂量时优化升压治疗方案。Eadyn有望能成为一项临床医生床旁应用的、指导个体化液体治疗和升压药治疗的重要工具。