乌司他丁在深低温停循环状态下对体外循环患者肺功能的改善效果及其对血清炎性因子的影响

陈 师

湖南省常德市第一人民医院心胸外科 415000

体外循环(Cardiopulmonary bypass，CPB)自1953年被成功使用后，经过60多年的发展，现已成为心脏手术中的基础性辅助手段之一[1]。但体外循环后患者容易出现肺组织受损、肺功能下降、细胞炎性因子异常等问题，严重影响了患者心脏术后的预后，甚至导致死亡。目前临床研究多认为，体外循环所引起的上述问题多与中性粒细胞激活蛋白酶、氧自由基及细胞因子等有关，从而引起器官损伤[2]。乌司他丁作为临床常用的蛋白酶抑制剂类麻醉药，能有效减轻体外循环下心脏手术患者肺损伤，并通过降低细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)水平，以达到保护肺功能的作用[3]。但乌司他丁在深低温停循环(Deep hypothermic circulatory arrest，DHCA)手术状态下对患者肺功能的改善效果及其对细胞炎性因子的影响机制仍无统一结论，且相关研究仍较少[4]。鉴于此，本研究观察、分析了乌司他丁在深低温停循环状态下对体外循环患者肺功能的改善效果及其对细胞炎性因子的影响，现将过程和结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本医院2014年1月—2019年1月收治并确诊的80例体外循环行主动脉弓置换术治疗的患者作为本次研究对象，按照计算机随机数字自动分组将其分成对照组40例与观察组40例。其中，对照组年龄26～70岁，平均年龄(42.28±2.30)岁；体重41～75kg，平均体重(53.21±5.21)kg；男23例，女17例。观察组年龄29～70岁，平均年龄(42.19±2.36)岁；体重43～75kg，平均体重(53.61±4.81)kg；男26例，女14例。两组在年龄、性别和体重等一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，存在统计学可比性。

1.2 入选标准 (1)纳入标准：①已签署知情同意书，对本研究过程知情且同意；②非行急诊手术者；③年龄≤70岁；④意识清楚，遵从医嘱，坚持完成疗程，资料完整者。(2)排除标准：①左室射血分数<45%；②冠状动脉旁路移植术、瓣膜手术及二次心脏手术者；③有慢性阻塞性肺病、上呼吸道感染者；④精神疾病者；⑤术前使用免疫调节剂或类固醇激素类药物治疗者。

1.3 方法 两组患者的手术、麻醉及体外循环均由同一组医护人员完成，采用静脉吸入复合麻醉法，以舒芬太尼、维库溴铵、咪达唑仑静脉诱导，丙泊酚和舒芬太尼持续泵入维持。术中适当通气，呼气末正压通气维持在5～8cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)，体外循环期间停用呼吸机。选择正中手术切口，锁骨下动脉插管供血，右心房与左心室引流分别通过单根二级管插入、右上肺静脉插管。使用醋酸林格氏液500ml与羟乙基淀粉1 000ml行体外循环预充，当激活全血凝固时间>480s即行转机，非搏动灌注流量维持在2.4～2.8L/(min·m2)，含血停搏液顺逆行灌注，温度控制在4～6℃，主动脉阻断时间为低温诱发心室颤动后。当直肠温度为20～22℃，即可停止体外循环，并以5～10ml/kg的灌注流量进行选择性顺行脑灌注，远端吻合以开放性主动脉技术进行操作，完成后，再行近端吻合，并恢复体外循环；当直肠温度>35℃，再停止体外循环。主动脉弓置换术后给予呼吸机支持，当患者恢复自主呼吸且血流动力学指标稳定后，拔除气管插管。观察组患者于麻醉诱导后、主动脉阻断前及开放前给予注射用乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20040476)，剂量为2万IU/kg，加入体外循环机中。对照组分别在相同时期，加入相同体积的生理盐水，且其他条件与观察组相同。

1.4 观察指标 比较两组围手术期相关指标、手术前后肺功能和炎性指标，并统计术后肺部并发症发生率。(1)围手术期相关指标包括术后24h胸骨后引流量、机械通气和心脏病监护室(CCU)停留时间。(2)炎性指标包括D-二聚体(D-D)、血清淀粉样蛋白A(SAA)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，抽取患者清晨空腹外周静脉血5ml，采用赛科希德全自动凝血测试仪SF-8100(北京赛科希德科技发展有限公司)进行检测，时间为术前1d和术后12h。(3)肺功能指标包括气道阻力、静态肺顺应性、动态肺顺应性和肺泡动脉氧分压差值，采用AS-507肺功能测定仪(日本MINATO医科学)进行检测，时间为术前1d和术后12h。

2 结果

2.1 两组围手术期相关指标比较 两组术后24h胸骨后引流量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但观察组的机械通气和CCU停留时间均明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组围手术期相关指标比较

2.2 两组手术前、后血清炎性指标比较 两组术前D-D、SAA、hs-CRP和TNF-α数值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与术前比较，两组术后D-D、SAA、hs-CRP和TNF-α数值均明显升高(P<0.05)，但观察组术后各项炎性指标均明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 两组手术前、后肺功能指标比较 两组术前气道阻力、静态肺顺应性、动态肺顺应性和肺泡动脉氧分压差值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与术前比较，两组术后的气道阻力明显升高(P<0.05)，静态肺顺应性、动态肺顺应性和肺泡动脉氧分压差值均明显降低(P<0.05)。但观察组术后气道阻力和肺泡动脉氧分压差值均明显低于对照组(P<0.05)，动、静态肺顺应性均明显高于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 两组手术前、后血清炎性指标比较

注：与术前比较，▲P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

表3 两组手术前、后肺功能指标比较

注：与术前比较，▲P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

2.4 两组术后肺部并发症发生情况比较 观察组的术后肺部并发症发生率明显低于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组术后肺部并发症发生情况比较

注：两组并发症发生率比较，χ2=5.165,P=0.023。

3 讨论

体外循环让直视下行主动脉弓置换手术成为可能，但在体外循环期间容易因内毒素释放、心肺和血液之间的流转管道接触、低温、再灌注损伤等，而激发患者的多种细胞呈炎症反应性改变，从而出现全身炎症反应综合征，并对心、肺、肾等多个脏器造成损伤，尤其是在粒细胞、血小板肺内聚集的影响下，对肾脏的损伤更明显[5]。此外，体外循环期间可促进D-D、SAA、hs-CRP、TNF-α等血清炎性因子的释放，从而在肺血管系统中出现大量的中性粒细胞聚集，引起细血管内皮细胞肿胀，间质组织中的蛋白水解酶水平异常升高，肺泡充血，最终导致患者在心脏术后出现肺不张、起到阻力升高、肺顺应性减低及肺泡动脉氧分压值下降等，直接影响肺功能[6]。有研究表明深低温停循环状态下血清炎性因子的释放与肺功能降低之间呈正相关关系[7]。因此，有必要进一步探讨如何在深低温停循环状态下减轻体外循环操作对患者肺功能的损伤并调控炎性因子水平。

乌司他丁是一种非肽类蛋白酶抑制剂，也是保护机体免受炎性损害的重要物质，在临床被广泛用于脓毒症、重症感染、严重创伤和急性循环障碍等治疗[8]。近年来，有研究提及乌司他丁可减轻常温下体外循环导致的肺损伤，至于深低温停循环状态是否具有相同药效这方面所涉及的报道较少。本研究对40例深低温停循环状态下体外循环患者采用了乌司他丁治疗，结果显示两组术后D-D、SAA、hs-CRP和TNF-α数值均较术前明显升高，但观察组术后各项炎性指标均明显低于对照组。这提示乌司他丁可有效降低深低温停循环状态下体外循环患者术后血清炎性因子水平，与刘恋等[9]所报道的观点相符。其原因可能是乌司他丁是一种广谱的酶抑制剂，可阻断NF-KB信号通路传导，调节细胞中内外离子的稳定，预防细胞内钙离子超负荷，稳定细胞膜，抑制炎性因子过度释放，阻断炎症级联反应[10-11]；并阻断炎症介质与白细胞之间的效应联系，减少炎性趋化因子的释放，防止白细胞过度激活，减轻白细胞对外周组织的浸润，进而减少术后炎症反应[12]。此外，研究显示两组术后的气道阻力较术前明显升高，静态肺顺应性、动态肺顺应性和肺泡动脉氧分压差值均明显降低。但观察组术后气道阻力和肺泡动脉氧分压差值均明显低于对照组，动、静态肺顺应性均明显高于对照组，这在相关研究[13]中也得到了证实。其可能机制是因为乌司他丁可下调内皮细胞表达ICAM-1，减少白细胞黏附内皮细胞，从而有效减少肺内白细胞和中性粒细胞的聚集，减轻炎症细胞对支气管细胞的浸润，缓解气道高阻力状态[14]；另一方面可能是因为乌司他丁是人尿液中提取的尿蛋白酶抑制剂，可有效抑制多型核粒细胞弹性蛋白酶的活性，减小肺部毛细血管通透性，减少血管外肺水来改善循环灌注和组织氧合作用，从而改善肺泡微循环和弥散功能，缓解肺间质水肿状况，并调节肺部顺应性[15]。而观察组的机械通气、CCU停留时间以及术后肺部并发症发生率均明显少于对照组。这是因为乌司他丁通过抑制炎症因子的释放与合成以及改善肺部微循环等途径，减轻体外循环对肺组织的受损程度，从而降低肺部并发症，促进患者术后康复。

综上所述，乌司他丁可有效降低深低温停循环状态下体外循环患者术后血清炎性因子水平，减轻肺功能损伤，并减少肺部并发症发生，缩短机械通气和重症监护室停留时间，促进患者恢复，在临床上具有重要的应用前景。