尼非卡兰在心律失常中的应用进展

成少永 张 健

泰达国际心血管医院，天津市 300457

心律失常多见于各种心血管疾病，根据其发生时心率的快慢程度，能够将其分成快速性心律失常与缓慢性心律失常两大类，其中快速性心律失常可以导致血流动力学障碍，危及生命，目前其治疗方法主要包括器械治疗和药物治疗。临床注射所用的尼非卡兰为第Ⅲ类新型的抗心律失常药物一种，其于20世纪90年代在日本批准上市，现已有十余年的临床使用经验，其主要对室性心律失常起到纠正的作用，能够使心房与心室的有效不应期显著的延长，从而以减缓心率以及延长QT间期，其对心内传导的作用是不显著的，能够有效缓解心肌梗死后或者原发性的心室颤动以及室性心动过速。2014年尼非卡兰批准在我国上市，但目前该药在国内临床上的使用缺乏一定的经验，本文将就心律失常中使用尼非卡兰做一综述。

1 尼非卡兰的作用机制

1.1 电生理特点 尼非卡兰属于单纯性的钾离子(K+)通道阻滞剂，其能够将大部分心肌细胞内的K+通道阻断，其中主要阻断的是心房超快速性且延迟整流K+通道Ikur(缓慢性且延迟整流K+电流Iks将其除外)，该药对K+通道所起到的阻滞效应表现出浓度依赖性，且主要以阻断K+通道中的Ikr为主，进而使得心室与心房内肌细胞的有效不应期与其所产生的动作电位时程(APD)得以延长，从而使其产生抗心律失常的功效，其中对折返性的心律失常疗效更为显著[1]。

尼非卡兰对钠离子(Na+)通道无任何的阻断作用，其不仅不会对β受体以及钙离子(Ca+)通道产生影响，且对心肌细胞的传导速度以及除极也无影响，因此通常情况下不会出现心动过缓以及血压偏低等不良反应。但尼非卡兰有可能会引起心室壁细胞发生不同程度的复极，除了会引起Q-T间期的延长，还会引起心室壁复极离散度的增加，进而致使尖端扭转室性心动过速(Tdp)，此为该药所引起不良反应最主要的一种[2]。

1.2 药代动力学特点 尼非卡兰单次静脉给药后，起效极快，血浆中的血药浓度能够立即达其峰值，且给药剂量与血药浓度呈现正比例的关系，与2～4h血药浓度达其稳定水平，且该药无蓄积作用。该药代谢的主要器官为肝脏，参与其代谢过程中的酶类包含CYP3A4、2D6以及1A1。葡萄糖醛酸结合体为尼非卡兰主要的代谢产物，其不存在药理活性，原药与该产物的M2活性基本上是相同的，但该产物浓度仅仅占原药中的1/15，由此可得出尼非卡兰发挥其药理作用是以原形药物为主的。尼非卡兰与其代谢产物所排泄的主要脏器是肾脏，用药24h其在尿液内的排出量约占给药剂量的一半。

1.3 安全性 目前临床对于尼非卡兰相关的研究资料中，其对心脏所起的传导功能以及负性变力性功能是无影响的，所出现的不良反应包含Q-T间期发生延长与Tdp等心脏问题、实验室指标(如谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶)的异常等，因此禁用于QT 间期显著延长的患者。使用胺碘酮注射剂时，不应使用该药；该药可用于Tdp的预防及处理：须在持续性且严格心电监护条件下进行使用，并需密切关注患者的Q-T间期，当Q-T间期时长>0.6s时，需减量甚或停药，以避免患者发生低钾血症；停药后，需给予硫酸镁静脉注射甚或安装临时人工起搏等。其他抗心律失常的药物与尼非卡兰同用相关研究甚少，故其有效性以及安全性目前尚未明确，还需进行更多的相关临床观察。

2 尼非卡兰的临床应用

2.1 急性冠状动脉综合征并发心律失常 尼非卡兰能够有效地终止急性心梗患者并发的室速、室颤，日本该药上市后，对此研究发现其对所并发的室速、室颤转复率依次为64.8%(94/145)、50.9%(27/53)[3]；有研究发现4例急性广泛前壁心梗患者，在医治的过程中再次灌注后2～2.5d以内发作室速/室颤，利多卡因或/和普鲁卡因酰胺药物医治没有效，给予尼非卡兰之后室颤得以缓解[4]。

2.2 心肺复苏 当室颤导致心脏骤然停止时，在心脏复苏的时段，比较有效果的做法就是电除颤，患者在进行心肺复苏、肾上腺素以及电复律等一系列治疗无效后，可尝试使用尼非卡兰快速性的静脉给药(尽可能在1min内给药完毕，负荷剂量)，然后进行电复律。临床对尼非卡兰相关结果表示，该药于给药后的2.5s即达其药理作用的峰值，室速缓解所需时间的均值<10s；对于电除颤无效的室颤，给予负荷剂量的药物后，明显提高室颤患者电除颤治疗的成功率[3-5]。

2.3 围手术期并发的室速、室颤 围手术期能够对患者生命造成威胁的心律失常即是室性心律失常，持续发生的室速或室颤通常提示的是患者较差的近期和远期预后，患者在住院期间该类心律失常的死亡率可达20%～50%，且其复发率也高达40%，其中在术后的2年内因心因性死亡的患者数占20%，对此有关的文献报道明确表明尼非卡兰可使室速得到有效终止[6-7]。当患者室速或室颤得到有效纠正后，应按照复苏后CRP指南所指明的措施对患者进行相关干预以稳定患者的病情，并对可能引起心脏骤停的各种可逆性相关因素采取提前干预，包括纠正组织缺氧、电解质紊乱、心功能衰竭及进行充分血运重建。

2.4 心房扑动、心房颤动 心房扑动(房扑)：国外两项对房扑使用尼非卡兰治疗的相关研究显示，单次使用负荷剂量的该药治疗房扑，房扑可得到有效的转复，转复率分别为77.4%(24/31)、89.5%(34/38)，房扑持续时间少于72h的患者使用尼非卡兰的效果优于持续时间长于72h的患者[8-9]。

心房颤动(房颤)：相关研究显示，单次使用负荷剂量的尼非卡兰治疗房颤，除颤效果显著的改善，除颤转复率分别为75.0%(18/24)、92.9%(39/42)，并可降低除颤阈值[10-11]。危重病患者发生房颤是会引起致命性的血流动力学变化，此时需尽快行电复律治疗，而这时电复律常常显效率不高，但给予尼非卡兰后除颤成功率明显增加。2009年《日本抗心律失常药物指南》中，已将尼非卡兰作为6种心律失常治疗的常规性用药，同时指出该药静脉给药作为房扑以恢复窦律的首选药物；2017年《注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识》[2]中“临床证据”部分中关于“其他类型的心律失常”做出相关推荐。

2.5 心脏埋藏式转复除颤器(ICD) 植入ICD的患者电风暴的诱发率为10%～30%，而多次ICD产电会致使心肌受损进而引发左室机能再次恶化以及高速心律失常，应用尼非卡兰不仅能够降低ICD电风暴并发室速、室颤的风险，还可减低恶性室性心律失常患者致死概率。住院期间，植入ICD的患者出现发作电风暴，应选取将尼非卡兰与胺碘酮两者同用以抑制VT的复发，而对于多形性的VT/VF或者无脉性且非自限性的VT发作时，应将尼非卡兰或胺碘酮作为其首选的用药[3,5]。

3 尼非卡兰临床首选用药的心律失常

3.1 室速单形性 室速单形性且持续性的患者出现血流动力学的不稳定，而行直流电复律治疗无效的患者，尼非卡兰为其首选药物；室速单形性且持续性的患者无论其心功能正常与否，如若患者血流动力学稳定，则可选用尼非卡兰为终止室速发作的首选用药；室速单形性且持续性患者使用ICD治疗，患者如若发生电风暴，尼非卡兰为其首选药物。

3.2 室速多形行或无脉性、室颤 室颤、多形行或无脉性室速持续性的发作，且行直流电复律治疗无效的患者，尼非卡兰为其首选药物；室颤、多形行或无脉性室速反复性的发作，尼非卡兰为终止其发作的首选用药。

3.3 其他快速心律失常 其他种类的快速心律失常使用尼非卡兰，国外对此进行了观察，于日本《抗心律失常药物治疗指南》中对此进行详细叙述。目前国内尚无相应的临床应用数据和经验，对于患者发生房扑、非持续性室速以及房颤等的心律失常，采取常规性的治疗无效后，可尝试使用尼非卡兰。

4 尼非卡兰使用的时机及禁忌证

4.1 使用时机 胺碘酮不能使用或者使用无效的条件下：(1)临床上突发室速、室颤且急需使用药物处理，此时可考虑优先使用尼非卡兰；(2)既往发生室速、室颤，但静脉注射胺碘酮不能得到有效救治者，此时可考虑优先使用尼非卡兰；(3)已使用有效口服胺碘酮剂量治疗的患者，出现室速、室颤的复发，此时可考虑优先使用尼非卡兰(其使用剂量应注意减量)；(4)有使用胺碘酮相对应的风险，或出现该药的不良反应等，可考虑优先使用尼非卡兰。

4.2 禁忌证 临床慎用患者：(1)患者出现明显的窦性心动过缓；(2)患者心脏的传导功能出现障碍；(3)患者血钾偏低，应该待血钾得以纠正后方可使用；(4)患者肾脏或肝脏等脏器功能出现严重的障碍；(5)患者年龄偏高。临床禁用患者：(1)患者心电图示Q-T间期出现显著的延长；(2)患者现已在使用胺碘酮注射剂；(3)原则上，孕妇或育龄期的妇女应严禁使用，如若情况特殊，则需在医师指导下谨慎使用。

综上所述，尼非卡兰可使围手术期发生的室性心律失常及心肺复苏起到改善作用；可升高房颤电复律的医治率，并且对于隐藏型心脏反复消颤也会有很好效果。同时在使用尼非卡兰应严格掌握其作用机理、使用最佳时机以及禁忌证等。国内对尼非卡兰的研究甚少，为此还需要进一步的积累和总结相关临床资料及经验，以对其进行相关的完善与更新，使其更好的应用于临床心律失常的治疗上。