莆田地区39 例染色体平衡易位临床效应分析

庄宇珊，洪桂华

莆田学院附属医院检验科，福建莆田 351100

人体细胞中的染色体是遗传物质的主要载体，负责向子代传递遗传信息。 当染色体数目或结构发生异常时，会导致个体精神或生理上的异常，常表现为先天畸形、性征异常、智力低下、不孕不育、流产、生长发育障碍或异常。 目前医学对染色体疾病尚无根治方法，关键在于积极采取有效措施， 产前指导孕妇定期接受产检，避免不良妊娠。 染色体平衡易位是一类重要的染色体结构异常， 平衡易位通常不伴有遗传物质的丢失或增加，患者的表型一般正常，但发生流产和异常妊娠的风险较高，对生育具有明显影响[1]。 该文旨在探讨外周血染色体核型分析在染色体疾病诊断中的应用价值，方便收集2016 年1 月—2018 年12 月于笔者所在医院进行遗传咨询并接受外周血染色体核型分析的3 830例患者进行了回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取就诊于莆田学院附属医院遗传咨询门诊的患者进行外周血染色体检查，合计3 830 例，详细记录患者信息，受试者自愿参加研究并签署知情同意书。该研究已获得笔者所在医院伦理委员会批准， 同时排除对研究不知情者和不愿意配合检查者。

1.2 方法

采用外周血淋巴细胞培养-G 显带-染色体核型分析法[2]。具体操作：无菌抽取患者外周静脉血2 mL，分别适量接种于2 瓶5 mL 1640 培养基中，轻轻摇匀。 置于两个独立的37℃恒温箱中培养72 h， 常规收获制片，G显带染色处理，必要时增加C 显带或N 显带。每例标本计数20 个，选取5 个中期核型进行分析，异常标本计数到100 个，分析10 个核型。 根据人类细胞遗传学国际命名体制 （ISCN2013）G 显带400 条带水平为标准，分析染色体核型。

2 结果

在3 830 例遗传咨询的人群中，共检出平衡易位核型39 例，总检出率1.0%。39 例平衡易位核型中男性17例（43.6%），女性22 例（56.4%）；年龄6～55 岁，中位年龄30.2 岁。 平衡易位携带者均不同程度表现出生殖相关问题。 见表1。

表1 37 例平衡易位患者核型及临床表现

3 讨论

染色体相互平衡易位是指2 条或以上染色体分别发生断裂，断片相互交换并重接。 平衡易位携带者因无明显的遗传物质的丢失，故表型和智力发育正常，但在其形成配子时， 理论上可产生1 种正常，1 种相互易位和16 种遗传物质不平衡配子, 这些遗传物质不平衡配子与正常配子受精后多发生流产、死胎或畸形儿[3]。

染色体相互平衡易位是临床上比较常见的染色体结构异常，是造成不良孕产史的重要原因，人群中相互易位的携带者频率为0.1%～0.2%[4]， 该研究检出率为1.0%，比文献数据高，推测可能是由于该研究对象本身已有临床症状， 为染色体疾病高发人群， 故检出率增高。 正常人群自然流产发生率在15%左右[5]，该研究中有33 例育龄患者或其妻有生殖问题，占比84.6%，其中流产发生率69.2%，远高于正常人群，证实染色体平衡易位是早期胚胎流产的主要原因之一[5]，33 例有生殖问题患者中，1 次不良孕史9 例（27.3%），2 次不良孕史9例（27.3%），3 次不良孕史6 例（18.2%），4 次不良孕史3例（9.1%），其余为不孕6 例（18.2%）。3 例患者述无不良孕史， 因孕期唐筛高风险做胎儿羊水及自身外周血染色体检测发现为平衡易位携带者。 其余3 例均为常规遗传咨询就诊。

按上述理论推论， 平衡易位携带者产生异常配子与正常配子（含易位配子）的比例应为9:1，相应妊娠比例应同为9:1。 该研究除6 例不孕和3 例遗传咨询患者外，其余30 例已明确孕产次的携带者中，自身或其妻共发生流产或死胎57 次，生育异常核型儿2 次，出生后死亡2 次，即共计发生不良妊娠61 次（不排除部分早期自然流产或生化妊娠未被发现），生育表型正常者（含平衡易位携带者）17 次， 异常妊娠与正常妊娠比例为3.6:1（61/17），与上述理论比值差异较大。 有研究表明染色体平衡易位携带者生殖细胞在减数分裂时，理论上通过2:2、3:1 和4:0 三种方式分离， 其中最常见的分离方式是2:2 分离，最主要的分离方式为对位分离[6]，由此产生的正常配子和易位配子的比例占1/2 左右，远远高于一般所认为的1/9，与该研究结果相近。 另外，文献显示， 平衡易位染色的分离方式同样受到四射体空间构象的影响，当四射体严重不对称，如易位染色体存在1 条端着丝粒染色体，断裂点位于着丝粒附近或易位的2 条染色体长度严重不对称时，会导致3:1 分离的比例上升[7]，可能是该研究结果稍高于刘丽君等[8]和廖亚平等[9]论证的2:1～3:1 的原因。 该研究有16 例易位携带者未经科学指导自然受孕并成功孕育后代， 其中有2例易位携带者的子代核型出现新发变异 （配偶核型均正常）：核型为46,XX,t(3;14)(p25;q22)携带者产一智力障碍儿，核型为47,XX,+21；核型为46,XX,inv(9)(p12q13),t(11;18)(q21;q11.2) 携带者产一脚趾畸形儿， 核型为46,XX,inv(3)(q21q26.2),inv(9)(p12q13),t(11;18)(q21;q11.2)，占比12.5%。可见，平衡易位患者虽易发流产或死胎，但自然受孕仍有一定概率孕育正常表型的后代， 且概率远高于理论的1/9， 但子代核型也伴随着高突变率，与文献观点一致[10]。

该研究有2 例为X 与常染色体平衡易位患者。 X染色体结构改变的临床表现多样， 主要取决于X 染色体畸变涉及的区段。 资料表明[11]，Xq13→27 是维持卵巢功能的重要区域，与卵巢早衰密切相关，大部分X-常染色体易位的断裂点发生在该区域， 可表现为原发或继发闭经， 这是由于X 或常染色体断裂点附近基因的位置效应所致。 该文1 例Xq22 与2 号常染色体易位，临床表现为月经稀发，双侧卵巢偏小，婚后1 年未孕。另1例Xp22 断裂后与3 号常染色体易位，Xp11.3～22.1 区域对维持卵巢功能最重要，Xp 远端的断裂可无月经及生育能力问题，但仍有可能出现卵巢早衰[12]，该患者无明显临床表现，且2 次自然受孕并生育后代，已知其中1 例为同类型易位，另1 例未做检查。

综上所述，染色体平衡易位携带者可能引起流产、不孕不育、死胎等临床效应，主要与生殖异常相关。 临床咨询时，应根据患者易位类型、易位位点、既往病例特点等多方位为患者提供科学意见， 平衡易位携带者妊娠后应对其胎儿行产前诊断， 或利用辅助生殖技术对胚胎进行早期筛选，选择正常胚胎继续妊娠，可有效避免多次流产和分娩畸形胎儿。