CT图像容积纹理分析在肾透明细胞癌病理分级中的应用研究

王元元，张祥林，吕晓虹

锦州医科大学附属第一医院放射科（锦州121000）

肾癌是成人最常见的肾脏恶性上皮肿瘤［1］，最常见的 病理类型是肾 透 明 细胞癌 （Clear－cell renal cell carcinoma，CCRCC），占肾癌的60%～85%［2］。临床上低级别CCRCC通常行肾脏局部切除术或腹腔镜等创伤小的手术，可以最大限度地保留肾单位，高级别CCRCC则需行根治性肾切除术［3］。本研究用的是国际泌尿病理协会（International Society of Urological Pathology，ISUP）分级系统，将ISUP 1、2级归为低级别，ISUP 3、4级归为高级别。纹理分析是从影像图像中提取数据，利用AI方法挖掘肿瘤信息，对肿瘤病变异质性进行定量分析并与病理分级进行关联［4］。本研究旨在探讨CT容积纹理分析术前预测CCRCC病理分级的价值。

对象与方法

1 研究对象 回顾性分析2017年5月至2019年12月锦州医科大学附属第一医院符合以下标准的患者：①经手术病理证实且确定ISUP分级的CCRCC；②保留术前完整、清晰MSCT资料（同时有平扫和多时相增强扫描）；③在MSCT检查及外科手术前未行过放化疗等相关抗肿瘤治疗者。最后，共纳入67例患者，68个肿瘤病灶：低级别组病灶44个、高级别组病灶24个。患者包括男性57例，女性10例，平均年龄（61.2±5.6）岁。

2 CT检查方法 采用飞利浦公司生产的64排螺旋CT机扫描，先行双肾平扫，扫描范围由膈顶至双侧髂嵴连线水平，层厚与间隔均为5mm，随后行三期增强扫描（皮质期、实质期和排泄期），扫描参数：管电压120kV，管电流200～250mAs，使用高压注射器经左肘前静脉注入非离子型对比剂碘海醇（320mgI／ml）80～100ml，设定流速为3ml／s，分别延迟35s、90s、180 s行皮质期、实质期和排泄期扫描，最后对所有时相的图像进行1mm薄层重建。

3 ROI勾画及纹理提取 首先将CT皮质期、实质期薄层图像以“DIOCM”格式从PACS系统导出，再导入ITK－Snap软件，由2名具有10年腹部影像诊断经验的高年资放射科医师在不知道病理结果的情况下共同协商逐层手动勾画ROI，勾画原则：保持距肿瘤边缘2～3mm的距离，以减少容积效应。将分割好的图像导入A.K.软件（Analysis Kinetics，GE），对皮质期ROI、实质期ROI分别进行纹理特征的自动提取。CCRCC病例见图1，ROI勾画示例见图2。

4 统计学方法 对提取到的纹理数据进行预处理：将异常值替换为所在列的中位数、对数据使用Standardization的方式进行标准化处理。先后使用单因素方差分析及秩和检验、相关性分析（筛选阈值设为0.9，相关系数选择Spearman）、最小绝对收缩及选择算子及Lasso（降维方法选择cross Validation）三种方法依次对预处理后的数据进行降维。选用SPSS 20.0统计学软件，两独立样本 Mann－whitney U 检验进行统计学分析，P＜0.05为差异有统计学意义。利用Medcalc统计学软件对有统计学意义的纹理参数绘制ROC曲线，获取其AUC值、灵敏度、特异度，确定各参数预测效能，AUC在0.5～0.7之间表示诊断价值较低，0.7～0.9之间表示诊断价值中等，0.9以上表示诊断价值较高［5］。

结 果

皮质期、实质期均提取到396个CT容积定量特征，包括形状特征、基于直方图的一阶特征、基于灰度共生矩阵（Gray level co－cccurrence matrix，GLCM）及灰度游程矩阵（Grey level run－length matrix，RLM）及其他的二阶特征、基于灰度区域大小矩阵（GLZSM）的高阶特征（图3）。数据预处理后先后经三种特征选择方法降维，皮质期、实质期分别筛选出5、8个纹理特征，Lasso降维系数变化曲线图（图4）。两独立样本Mann－whitney U检验结果见表1。皮质期有4个纹理参数比较有统计学意义（P＜0.05）：Maximum 3D Diameter，Inverse Difference Moment＿All Direction＿offset 4，High Grey Level Run Emphasis＿All Direction＿offset 7＿SD，Cluster Prominence＿AllDirection＿offset1＿SD；实质期有5个纹理参数比较有统计学意义（P＜0.05）：Max Intensity，Correlation＿All Direction＿offset 4，sum Average，Short Run Emphasis＿angle 90＿offset 7，Maximum 3DDiameter。两个时相中 Maximum 3DDiameter均值均是高级别组明显较低级别组大。对这些纹理参数绘制ROC曲线（图5、6）。两个时相参数中均是Maximum 3DDiameter的病理分级评估效能最高，其皮质期AUC为0.879，以80.6536为阈值，诊断灵敏度83.30%，特异度86.40%；实质期AUC为0.883，以68.1836为阈值，诊断灵敏度91.70%，特异度81.80%；其余参数AUC均大于0.7，具有中等预测效能。见表2。

图3 动脉期直方图（横轴表示灰度值，纵轴表示具有该灰度的像素个数）

表1 高、低级别CCRCC纹理特征的 Mann－whitney U检验结果

图4 动脉期Lasso降维系数变化曲线

表2 纹理特征评估CCRCC病理分级的诊断效能

讨 论

肾细胞癌病理分级应用最广泛的是1982年发布的Fuhrman分级系统，该分级系统根据肿瘤细胞核的大小、细胞核的形态、核仁是否突出三个标准将肾细胞癌分为4个等级，但其仅仅是基于对103例肾细胞癌进行分析的结果，其中只有85例进行了随访，且未考虑组织学分型，因此在实践应用中该分级系统存在判读困难及可重复性差等问题［6］。2016年 WHO发布了新的分级标准：ISUP分级系统。该系统利用肿瘤细胞核仁明显程度将肾细胞癌分为1～3级，4级为瘤细胞显示明显多形性的核、瘤巨细胞、肉瘤样或横纹肌样分化。WHO／ISUP分级与Fuhrman分级相比，从原来的三个参数同时判定改为仅围绕核仁一个参数，在一定程度上避免了Fuhrman分级判定时的矛盾性，方法更为简便。有学者认为WHO／ISUP分级是肾透明细胞癌的独立危险因素［7－8］。本研究使用二级别分类法将ISUP 1、2级归为低级别，ISUP 3、4级归为高级别，这种分类法也被刘春梅［9］、程蛰承［10］等人用过。

纹理分析是利用已获得的图像提取数据特征进行分析，利用AI方法挖掘肿瘤信息，对肿瘤病变内在的异质性进行定量分析，与传统的经验性影像鉴别相比，它能更详细、定量地评估病变特征，发现和翻译未知、潜在的信息［11－13］。Schieda等［14］通过采用 CT 纹理分析技术可以更好地区分CCRCC与肾透明细胞肉瘤。Yan等［15］的研究表明，CT纹理分析在区分乏脂血管平滑肌脂肪瘤、CCRCC、乳头状肾癌中具有较高价值。Raman等［16］报道，CT纹理分析区别CCRCC、肾乳头状癌、肾嫌色细胞癌及肾脏囊肿的准确度分别为92%、100%、89%及100%。然而，上述研究多数是二维图像分析，即在病灶最大截面勾画ROI，纹理分析仅反映该层面病灶区的生理异质性，不能提取到瘤体全部的纹理参数，不能完全反映肿瘤组织整体的异质性，肿瘤的异质性和肿瘤成份的空间分布信息可能出现遗漏。近年来，对各种疾病影像图像进行三维纹理分析逐渐成为热点，研究者普遍认为三维特征能提供更丰富的信息。Georgiadis等［17］对恶性淋巴瘤及神经胶质瘤及脑膜瘤MR图像利用纹理特征进行模式识别的研究、El－Baz等［18］对孤独症患者的 MR图像纹理的研究均证实，三维纹理提供了更全面的信息，可能更有助于临床辅助诊断。本研究采用了CT容积纹理分析，这就保证了提取特征的可靠性，可以涵盖更多的真实准确的肿瘤异质性信息。多项研究发现使用纹理分析在增强CT图像上对肾细胞癌进行分级和分型时具有令人满意的诊断性能［19－21］。本研究结果提示，9个纹理特征在高、低级别CCRCC的差异具有统计学意义，其中2个为形状特征，1个为直方图一阶特征，3个为基于GLCM的二阶特征，2个为基于RLM的二阶特征，1个为其他的二阶特征，提示这些特征在CCRCC病理分级预测中具有应用价值。其中形状特征肿瘤三维最大直径即Maximum 3DDiameter诊断效能最高，且两个时相中最大直径均值均是高级别组明显较低级别组大。从本研究结果看，肿瘤直径越大，病理分级越高，这与李淑兰等［22］的相关研究报道基本一致。有文献提示高、低级别胰腺神经内分泌肿瘤的肿瘤三维最大直径也存在显著差异［23］，这与本研究的结论相类似。直方图一阶特征最大灰度值及其他6个二阶特征的AUC值均大于0.7，具有中等预测效能。综上所述，CT图像容积纹理分析可以用于肾透明细胞癌术前病理分级的预测，为临床选择手术方式及判断预后等提供参考依据。

本研究还存在一定局限性：样本量相对较小，因此未能进行进一步的机器学习建模；由于手动绘制肿瘤边界，不能完全避免体积效应的干扰，存在主观性差异，提取特征的可重复性有待进一步观察。