塞来昔布联合化疗治疗晚期胃癌疗效与安全性Meta分析＊

吴 戈，蔡 瑜△，贾媛媛，李武军，2，于照祥，张青青

1.西安医学院第一附属医院（西安710077）；2.西藏自治区阿里地区人民医院（阿里859000）

胃癌作为消化系统高发的肿瘤性疾病，目前已经成为公众健康的重大问题。据估计，在美国2018年将会出现2.62万例的胃癌新发病例及1.08万例的死亡病例［1］。我国2015年肿瘤发病及病死数据显示，胃癌的发病率、病死率均位列第二。同期，我国胃癌的病死病例几乎占到了全世界的1／2［2］。经诊断为早期胃癌并及时行根治性手术治疗则获益良好。然而，大部分患者就诊时已经是中晚期伴有脏器转移，丧失了手术机会。在这种情况下可选择化疗，在美国已经开展了联合化疗的辅助放射疗法［1］。有研究［3－4］表明，COX－2（Cyclooxygenase－2）在胃癌组织中高表达，并相互协同促进癌肿组织血管扩张增生，导致胃癌的发生、进展和转移。Vallecillo等［5］研究结果表明，非甾体抗炎药（Non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）可

通过抑制细胞的自噬通量（Autophagic flux）干扰溶酶体的正常功能，以此增加胃癌细胞对细胞毒性药物的敏感性，这一效应可用于降低癌细胞对抗肿瘤药物的耐药性。因此，国内外关于NSAIDs联合化疗治疗胃癌的研究越来越多，其中选用塞来昔布的研究较为常见。目前有临床研究表明，塞来昔布可用于预防癌症和抑制肿瘤进展［6］。有研究提示［7－8］塞来昔布联合化疗可以提高晚期胃癌的治疗有效率，然而郜娜娜等的研究［9－10，13］得出了相反的结论。早些年有研究［13］表明塞来昔布联合化疗不能减少恶心呕吐、贫血、白细胞减少、血小板减少、腹泻、外周神经炎等不良事件的发生，但是，近年有研究［11］表明，该种治疗方案可以减少恶心呕吐、血小板减少不良事件的发生率。本研究拟通过使用循证医学研究方法中的Meta法，对于塞来昔布联合化疗方案治疗胃癌的安全性与有效性展开系统的评价。

资料与方法

1 纳入与排除标准

1.1 研究类型：随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）

1.2 研究对象：经病理诊断为胃癌，但因疾病发展至晚期仅可行化疗的患者

1.3 干预措施：实验组治疗方案为塞来昔布联合化疗方案；对照组治疗方案为单纯化疗。

1.4 结局指标：①有效率（Responserate，RR）；②疾病控制率（Disease control rate，DCR）；③生活质量评价；④不良事件发生率。

1.5 排除标准：①无法获得原文或准确提取数据的研究；②同一研究重复发表；③动物实验、机制研究、药理研究或药物合成研究；④干预措施联合使用其他COX－2抑制剂；⑤研究疾病类型不是晚期胃癌；⑥手术后再行化疗的病例；⑦非中、英文文献。

2 文献检索 检索数据库：维普、CNKI知网、万方和Pub Med数据库，检索时间为建库至2018年12月10日。中文检索词：COX－2抑制剂、塞来昔布、西乐葆、化疗、药物疗法、放疗、胃癌、胃肿瘤、胃新生物等；英文检索词：Celecoxib、Drug therapy、Stomach Neoplasms等。以PubMed为例，检索策略如下：

＃1 （（（stomach cancer）OR stomach tumor）OR stomach neoplasm）OR gastric malignancy

＃2 （（（（（chemotherapy）OR chemical treatment）OR chemotherapy）OR drug therapy）OR drug treatment）OR radiation therapy

＃3 （celebrex）OR celecoxib

3 文献筛选与数据摘录 由2位研究者同时使用上述检索策略，分别进行文献筛选并按统一格式及要求提取资料。汇总核对时如遇分歧则通过讨论或参考第三方意见来解决问题。使用Notefirst及Excel办公软件分别完成文献筛选及数据提取工作。提取内容包括：①基本信息：研究题目、研究作者、发表年份等；②研究对象的基本特征以及治疗措施；③研究所采用的结局指标和结果测量数据。

4 文献质量评价 由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具。

5 统计学方法 选用Stata 14.0统计学软件。由2名研究人员单独进行统计学软件操作后汇总核对，结果不一致时进行小组讨论。计数资料分析选用相对危险度 （Relative risk，RR），可信区间设置为95%可信区间（95%CI）。纳入研究的统计学异质性分析选用卡方检验、I2检验双重校对，当P≥0.1和I2≤50%时，认为各研究间无统计学异质性，选用固定模型（Fixed effects model）进行数据分析；反之存在异质性，则选用随机模型（Randomized effects model），分析检验水准α＝0.05。

结 果

1 文献筛选流程及结果 初步检索CNKI知网数据库获取文献162篇，万方数据库获取文献12篇，维普数据库文献获取16篇，Pub Med获取文献21篇，扩展阅读文献0篇，按照要求筛查最终纳入8篇中文文献。8个研究共涉及573个研究对象，其中实验组289例，对照组284例。文献筛选流程及结果见图1。

2 纳入研究的基本特征 结果见表1。

3 纳入研究的偏倚风险评价结果 结果见图2及图3。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

4 Meta分析结果

4.1 有效率（RR） 8个研究涉及治疗的有效率，共计573例患者［7－14］。异质性检验结果：P＝0.50、I2＝0，选取固定效应模型进行分析（图4），结果提示试验组方案有效率高于对照组，差异有统计学意义［RR＝1.42，95%CI（1.21～1.68），P＜0.001］，表明塞来昔布联合化疗可显著提高晚期胃癌的治疗有效率。

4.2 疾病控制率（DCR）：7个研究涉及疾病控制率，共计493例患者［7，9－14］。异质性检验结果：P＝0.06，I2＝50.2%，选取随机效应模型进行分析（图5）。结果提示试验组疾病控制率高于对照组，两组间比较差异有统计学意义［RR＝1.15，95%CI（1.04～1.27），P＜0.001］，表明塞来昔布联合化疗可提高晚期胃癌的疾病控制率。

4.3 生活质量：5个研究涉及胃癌患者生活质量改善状况，共计361 例患者［9，11－14］。异质性检验结果：P＝0.97，I2＝0，选取固定效应模型进行分析（图6），结果显示试验组生活质量高于对照组，两组间差异有统计学意义［RR＝1.61，95%CI（1.32～1.95），P＜0.001］，表明塞来昔布联合化疗可显著提高胃癌患者生活质量。

4.4 不良反应：对纳入研究所提及的不良反应进行数据分析，Meta结果表明塞来昔布联合化疗治疗晚期胃癌较单纯化疗可降低恶心呕吐及血小板减少事件的发生率，但不能降低贫血、白细胞减少、腹泻、手足综合征及外周神经炎事件的发生率，Meta分析数据具体见表2。

5 发表偏倚分析 基于治疗方案有效率涉及到了本研究纳入的所有文献［7－14］，对该方面数据使用Begg’s法进行发表偏倚统计学检验并绘制漏斗图（图7）。本研究的漏斗图分布基本对称，Begg’s检验Ρ＝0.17，结果提示本研究纳入的文献无发表偏倚。

表2 纳入研究的不良反应相关观察指标Meta分析结果

6 敏感性分析 出现异质性的项目共3项，其中疾病控制率这一项涉及的研究最多，共7个［7，9－14］，故选择该方面数据进行敏感性分析。其总体关联结果的变化范围为1.15（95%CI：1.04～1.27），7个研究均在此范围内，该研究结果稳定，受异质性影响的可能性较小（图8）。

图8 两组疾病控制率比较的敏感性分析

讨 论

有研究认为机体微环境中的炎性介质参与了肿瘤的增殖、侵袭和转移，COX－2在机体炎症的发生、发展中扮演着重要角色，该酶在癌组织中过度表达已被证实，并且与多种恶性肿瘤的预后不良相关。因此有人提出使用COX－2选择性抑制剂预防和治疗癌症的观点。塞来昔布是一种COX－2选择性抑制剂，临床主要用于抗炎、镇痛和解热。然而，它的抗肿瘤性能还没有得到充分的研究。目前，关于塞来昔布的抗肿瘤临床试验主要集中于治疗结肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌以及家族性腺瘤息肉等病变［6］。

有研究［15］提示COX－2的过度表达可增加人胃癌细胞SGC－7901／DDP对顺铂的耐药性，然而使用塞来昔布后可提升顺铂对SGC－7901／DDP的细胞毒性。最近的一项Meta分析［16］结果表明，选择性COX－2抑制剂的摄入是一种很好的预防和治疗胃癌的方法，总体可以降低胃癌的相关风险。对于那些短、中期（≤5年），低剂量（＜200mg／d），高频率（＞30次／月）的胃癌患者获益更大。本Meta分析结果显示，塞来昔布联合化疗治疗晚期胃癌较单纯化疗可显著提高治疗的有效率并降低部分不良反应的发生率，进而改善了患者的生活质量。

近期有研究［17］表明，在胃癌患者中COX－2表达明显增加，并且同胃癌的恶性程度成正比。细胞增殖实验表明COX－2可以促进体外胃癌细胞的血管生成，COX－2下调明显抑制胃癌细胞增殖。这些可能和Notch1通路有关，使用塞来昔布抑制COX－2活性后，可反向调控Notch1的表达，进而抑制胃癌的增殖、侵袭和迁移。目前报道的相关机制还有：①塞来昔布可降低FasL蛋白、Bcl－2蛋白表达，增加Fas蛋白表达从而诱导胃癌细胞凋亡［18］；②塞来昔布可通过抑制CSRP1、THBS1、MYL9、FLNA、ACTN1、VCL、LAMC2和CLDN1的表达，达到抑制白细胞经内皮细胞迁移和局灶性粘附性而发挥抗胃癌作用［19］；③塞来昔布通过下调 MAPKs／COX－2通路使COX－2、CA724、GRN表达降低，最终起到显著抑制胃癌细胞增殖的效果［20］。

本Meta分析局限性：①本研究检索语言限中文和英语，可能会遗漏其他语种的相关研究；②纳入文献的数量少，总样本量小，可能导致本Meta分析检验效能不足；③纳入研究在隐藏、盲法等方面实施不佳，可能会存在选择性偏倚和实施偏倚；④本Meta分析最终纳入的文献均为国内研究，最终结论仅适用于国内。

综上所述，当前证据表明塞来昔布联合化疗治疗晚期胃癌较单纯化疗可显著提高治疗的有效率以及疾病控制率，并可降低恶心呕吐、血小板减少事件的发生率，而对贫血、白细胞减少、腹泻、手足综合征、外周神经炎等事件发生率的影响并不显著。受纳入研究的数量和样本量的限制，上述研究结果尚需开展多中心、大样本的高质量随机对照试验来进一步证实。