Bing-Neel综合征1例报告并文献复习

王渊文 刘淑艳 郑智茵

[摘要] 华氏巨球蛋白血症（Waldenstroms macroglobulinemia，WM）是一种以骨髓或肝、脾、淋巴结内浆细胞样淋巴细胞浸润和血清中存在大量单克隆IgM为特征的恶性浆细胞病。Bing-Neel综合征是华氏巨球蛋白血症的一种罕见的疾病表现，由恶性浆细胞样淋巴细胞浸润中枢神经系统引起。本文报道1例Bing-Neel综合征并结合相关文献就其临床表现、辅助检查及治疗原则等进行讨论。

[关键词] 华氏巨球蛋白血症;Bing-Neel综合征;MYD88;伊布替尼

[中图分类号] R733          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2020）02-0151-04

A case report of Bing-Neel syndrome and literature review

WANG Yuanwen1   LIU Shuyan1， 2   ZHENG Zhiyin1， 2

1.The First Clinical Medical College， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou   310053， China; 2.Department of Hematology， The First Affiliated Hospital of Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou   310000， China

[Abstract] Waldenstrom's macroglobulinemia （WM） is a malignant plasma cell disease characterized by plasma cell-like lymphocyte infiltration in the bone marrow， liver， spleen， and lymph nodes， and a large amount of monoclonal IgM in serum. Bing-Neel syndrome is a rare disease manifestation of Waldenstrom's macroglobulinemia caused by malignant plasmacytoid lymphocytes infiltrating the central nervous system. This paper reported one case of Bing-Neel syndrome and discussed the clinical manifestations， auxiliary examinations， and treatment principles in conjunction with relevant literature.

[Key words] Waldenstrom's macroglobulinemia; Bing-Neel syndrome; MYD88; Ibupotinib

華氏巨球蛋白血症（Waldenstroms macroglobulinemia，WM）是一种B细胞慢性淋巴增殖性疾病，以浆细胞样淋巴细胞浸润骨髓同时伴血清单克隆性免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）增高为特点。根据2016年世界卫生组织淋巴瘤分类显示，WM属于成熟B细胞淋巴瘤中淋巴浆细胞淋巴瘤（Lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）亚型[1]。该病属于罕见病，约占所有非霍奇金淋巴瘤的2%，是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的低度恶性肿瘤，通常累及骨髓，可同时伴有淋巴结和脾脏或其他结外器官受累，同时不符合任何其他一种伴有浆细胞分化的小B淋巴细胞肿瘤的诊断标准[2]。其临床表现呈多样性， 但主要以高黏滞血症、贫血、肝脾淋巴结肿大等为特点。许多WM患者具有中枢神经系统（central nervous system，CNS）症状，主要是由于高IgM造成的高黏滞血症引起的，如头痛、视力改变、精神错乱、中风和颅内出血等。由浆细胞样淋巴细胞浸润中枢神经系统（Bing-Neel综合征）引起的中枢神经症状则十分罕见[3]。本文报道1例Bing-Neel综合征并结合相关文献就其临床表现、辅助检查及治疗原则等进行讨论以提高临床医生对本病的认识。

1 临床资料

患者，男，58岁，因“确诊淋巴浆细胞淋巴瘤近1年，头痛呕吐2 d”于2010年9月16日入院。患者自2009年3月起出现不明原因的乏力、盗汗伴皮肤瘙痒症状，后者以双下肢足踝部较明显，无畏寒发热、咳嗽咳痰，无头晕、视力模糊及鼻出血等症状，自觉逐渐消瘦，2个月内体重减轻5 kg。2009年8月查血常规：血红蛋白95 g/L，白细胞计数4.9×109/L，PLT 115×109/L，C反应蛋白61.6 mg/L，血沉140 mm/h，甲状腺功能类无异常，抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗人球蛋白试验无异常，肿瘤标志物无明显异常，血IgM 33.0 g/L，血kappa轻链7.74 g/L，尿kappa轻链0.30 g/L，β2-MG 3.17 mg/L，M蛋白鉴定：IgM kappa型。2009年9月16日就诊我科，查单克隆IgM蛋白32.9 g/L，肾功能无异常，骨髓常规示红细胞缗钱样排列明显，浆细胞样淋巴细胞占7.5%，浆细胞占1.0%，淋巴细胞占28.0%，骨髓染色体检查：46，XY，t（11：14），全身扁骨X摄片无明显异常。诊断为淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症。2009年9月行CHOP（环磷酰胺0.8g d1+楷莱60 mg d1+长春地辛4 mg d1+甲强龙60 mg d1～5）方案化疗，化疗1个疗程后复查IgM 25.0 g/L。2009年10月再次予以原方案化疗，2009年11月复查IgM 22.4 g/L，血kappa轻链5.72 g/L，尿kappa轻链0.27 g/L，此后规律服用瘤可燃2 mg po tid，期间监测IgM水平在（20～30）g/L。2010年9月14日患者无明显诱因下出现全头部广泛、持续、炸裂性疼痛，无头晕，无视物旋转，无眼前黑蒙，体位改变时出现呕吐，呕吐为胃内容物，呕吐后疼痛未见缓解，来我院就诊，查体：贫血貌，双侧瞳孔等大等圆，直径4 mm，对光反射佳，无眼球震颤，颈软，无抵抗，全身皮肤巩膜无黄染，皮肤可见散在瘀斑，心肺听诊无殊，腹软，无压痛及反跳痛，肝肋下一指，质地软，无压痛，脾肋下未及，四肢肌力、肌张力正常，病理反射未引出。行头颅CT检查未见明显异常，头颅MRI：大脑多发性腔隙性脑梗死，筛窦炎。2010年9月21日行腰穿，压力：400 mmH2O;脑脊液常规：无色透明、潘氏试验阴性、白细胞数2×106/L、红细胞数89×109/L;脑脊液生化：葡萄糖6.69 mmol/L、蛋白1412.0 mg/L、氯化物111 mmol/L、淀粉酶2.0 U/L、乳酸脱氢酶33.0 U/L、胆固醇0.1 mmol/L、腺苷脱氨酶1.7 U/L;脑脊液κ轻链52.1 mg/L;镜检示脑脊液中可见浆细胞样淋巴细胞（封三图9）。复查头颅CT：双侧半卵圆区腔隙灶。诊断为Bing-Neel综合征，入院后予以抗炎、降颅压等对症支持治疗后症状改变不明显，2010年9月26日行FMD（氟达拉滨50 mg d1～3+米托蒽醌6 mg d1+地塞米松10 mg d1～5）方案化疗，2010年10月1日加用美罗华600 mg治疗，并予以甲氨蝶呤、阿糖胞苷间断鞘内注射共四次，化疗后患者头痛较前缓解，但出现重度骨髓抑制，并发严重肺部感染，经抢救无效于2010年10月28日死亡。

2 讨论

WM的CNS症状包括：头痛、视力模糊、意识错乱、认知能力下降、麻木、感觉异常、听力损失、中风、其他局灶性或多病灶脑综合征、弥漫性脑病、蛛网膜下腔出血等。这些症状可由浆细胞样淋巴细胞直接侵犯或间接由高黏滞血症造成的。Bing-Neel综合征特指由浆细胞样淋巴细胞侵犯血管周围而不是由于高黏滞血症造成的中风或出血。Bing和Neel于1936年首次报道了2例高球蛋白血症患者出现中枢神经系统症状（感觉异常、头痛和瘫痪），行尸检发现浆细胞和淋巴细胞浸润中枢神经系统，并认为该中枢神经系统症状与此相关[4]。当WM患者出现CNS症状时，需对产生CNS症状的原因作出分析。2017年Gustine JN[5]等对825例新诊断的WM患者进行了大规模回顾性研究，结果显示血清IgM水平在0～30 g/L、30～40 g/L、40～50 g/L、50～60 g/L和>60 g/L范围内的患者出现高黏滞血症的几率分别为0%、3%、22%、32%、67%。患者IgM水平较低时出现高黏滞血症的几率较小，随着血清IgM水平的增加，患者出现高黏滞血症的风险呈指数增加。Simon L等[6]在一项回顾性研究中显示在诊断Bing-Neel综合征时，患者的中位血清IgM水平为12.3 g/L。因此当患者IgM水平较低时出现CNS症状时需考虑到浆细胞样淋巴细胞浸润中枢的可能性。

目前Bing-Neel综合征定义为WM伴随小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞浸润CNS血管周围[7]。诊断Bing-Neel综合征的金标准是大脑或脑膜组织活检证实淋巴浆细胞淋巴瘤浸润。当有软脑膜受累时，脑脊液可以找到恶性浆细胞样淋巴细胞，因此建议进行反复的脑脊液检查。脑脊液检查为压力增高，白细胞在100～500个/mm3，淋巴细胞增多，总蛋白>100 mg/dL，葡萄糖正常或降低，免疫固定电泳显示单克隆的IgM kappa或lambda，流式细胞仪分析细胞表型为CD20（+），CD19（+），CD22（+），CD38（+），和（或）CD45（+），CD5（+）或者（-），CD10（-）[7-12]。脑脊液检查最好是在MRI检查后进行，以免脑脊液取样后脑膜发生非特异性强化。头颅CT检查可因肿块或梗死呈现为低密度灶，或者因为蛛网膜下腔出血呈现为高密度灶[9]。MRI经常显示病变部位水肿，表现为T2像和FLAIR高信号，增强后可正常[8-13]。MRI显示侵犯的区域在FDG-PET（Fluorodeoxyglucose positron emission tomography）上显示为低代谢的区域[10，13]。本病例在明确诊断为LPL/WM一年后出现中枢神经系统症状，脑脊液检查发现颅压升高，并找到大量浆细胞样淋巴细胞，脑脊液κ轻链52.1 mg/L，遂考虑诊断为Bing-Neel综合征。多个病例报告[7，14]显示在骨髓、脾脏、淋巴结、肝脏活检发现共同的病理检查结果，骨髓活检发现淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、浆细胞结节性、弥漫性和（或）间质性浸润。脑组织尸检发现病变部位显示为柔软的、局限性的、灰黄色或灰红色的外观。显微镜下发现Virchow-Robin区域周围有浆细胞样淋巴细胞浸润，成熟的浆细胞浸润脑实质。如前所述，浆细胞引起中枢神经系统的活性改变，如网状细胞、泡沫状组织细胞、星状细胞和小神经胶质细胞在Virchow-Robin 区域增值，在血管壁和脑白质周围有PAS（Periodic Acid-Schiff stain）阳性液体浸润[7，8，13，14]。Treon等[15]发现超过90%的LPL/WM患者存在MYD88基因的突变，这种突变体可以引发白介素-1受体相关激酶介导的NF-κB信号的激活，促进细胞增殖。这提示MYD88基因突变可作为LPL/WM较为特异的标志。Stéphanie等[16]用一种高灵敏度的实时定量PCR（QPCR）技术证明，可在Bing-Neel综合征患者的脑脊液中CD19（+）的B细胞上检测到该基因的突变。此项技术的出现增加了Bing-Neel的诊断率。MYD88突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B細胞淋巴瘤等，因此MYD88突变是诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。由于受限于当时检测技术，本病例未能行MYD88基因检测。

Bing-Neel综合征的预后不佳，国外一项多机构回顾性研究显示Bing-Neel综合征患者预计3年的生存率为59%[17]，迄今为止尚无关于Bing-Neel综合征最佳治疗的共识。Bing-Neel综合征的治疗方案包括鞘内、全身化疗和放射治疗，但无标准治疗方案。目前用于治疗Bing-Neel综合征的化疗方案按原发性中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的治疗规范进行调整，有多种治疗方法，包括嘌呤类似物、苯达莫司汀、大剂量甲氨蝶呤或大剂量阿糖胞苷。嘌呤核苷类似物（氟达拉滨、克拉屈滨和喷司他丁）因疗效佳被广泛用于治疗Bing-Neel综合征[18]。Vos JMI等[19]证实了氟达拉滨能透过血脑屏障进入中枢神经系统。尽管阿糖胞苷也能透过血脑屏障，但在大剂量使用时，它会导致不可逆的神经功能损伤[20]。一些回顾性和前瞻性研究显示利妥昔单抗治疗WM具有较好的疗效，总体反应率达44%（n=27）[21]。在Bing-Neel综合征的治疗中，利妥昔单抗主要与化疗药物联合使用，Varettoni M等[22]使用利妥昔单抗联合苯达莫司汀成功治疗1例Bing-Neel综合征患者，疗效达到了完全缓解。由于血脑屏障对利妥昔单抗的通透性不确定，因此不建议使用单药治疗。在PCNSL治疗中，鞘内注射利妥昔单抗治疗是有效的，但也有报告显示此种给药方式存在严重的副作用，因此，不推荐单独鞘内注射作为一线治疗[23]。在本例Bing-Neel综合征中患者曾行CHOP方案化疗2个疗程，达部分缓解，1年后患者出现神经系统症状，脑脊液中找到浆细胞样淋巴细胞，考虑为淋巴浆细胞淋巴瘤复发伴中枢浸润，遂给予美罗华联合FMD方案化疗，甲氨蝶呤、阿糖胞苷间断鞘内注射，化疗后头痛等中枢神经症状较前缓解，但化疗后骨髓抑制明显，白细胞计数最低为0.1×109/L，血小板计数最低为9×109/L，并发严重的肺部感染，经抢救无效死亡。在此类患者的治疗过程中，我们要事先评估患者对于化疗药物的耐受性，酌情调整化疗药物的剂量，并预测可能出现的并发症，预防性给予相应的造血生长因子治疗和经验性使用高效广谱抗生素以控制感染，包括抗真菌及抗病毒治疗，帮助患者度过危险期。

Treon SP等[24]報道显示络氨酸激酶抑制剂ibrutinib在WM患者中疗效及安全性良好，患者总体反应率为90.5%，2年无进展生存率及总体生存率分别为69.1%和95.2%。其中MYD88基因突变患者疗效最佳，总体反应率为100%。有证据证明ibrutinib可以进入中枢神经系统[25]，Jorge等[26]的一项关于ibrutinib治疗Bing-Neel综合征的研究示85%的患者（n=28）在接受ibrutinib治疗后CNS症状得到了改善或消失，83%的患者影像学异常改善或消失，47%的患者脑脊液检查恢复正常，2年无进展生存率达到80%，2年总体存活率达到85%。

Bing-Neel综合征是一种罕见的并发症，在LPL/WM患者中，它可以在疾病的任何阶段出现。一旦患者出现无法解释的神经系统症状，应考虑Bing-Neel综合征的可能，以便尽早诊断，及时治疗，改善预后。脑脊液检查和MRI对诊断至关重要，脑脊液中MYD88突变的检测可提高Bing-Neel综合征的诊断准确率。随着新药的开发和应用，期待患者的生存和生活质量将会进一步提高。

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（收稿日期：2019-07-31）