68Ga-枸橼酸PET/CT 在炎症及感染疾病中的应用进展

李翌 刘会攀 王姊 陈跃

炎症是机体对化学、物理、免疫或微生物等所致损伤产生的一种防御反应， 其中由微生物损伤所致或参与的炎症反应称为感染。 对炎症及感染病人及时有效地治疗有赖于对病灶早期、快速、准确地识别与定位。 传统影像技术（如超声、X 线、CT）是识别和定位感染的常用方法，但仅依赖解剖学变化来提示信息很难准确检测感染早期一些微小的解剖学变化[1]。MRI 虽然可以提供更详细、 细微的解剖学信息，但有金属植入物时无法进行诊断。C 反应蛋白、红细胞沉降率和白细胞计数等炎症参数也有一定的参考价值，但它们缺乏敏感性和特异性[2]。

核医学的许多放射性药物已在临床检测感染病灶方法中得到广泛认可，如67Ga-枸橼酸、放射性核素标记的白细胞、氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）。 近年来，放射性核素标记抗菌药物、细胞因子、单克隆抗体和核苷类似物等新型放射性药物逐步被开发[3-4]。随着PET 设备的日益普及，利用PET 进行炎症和感染显像的放射性药物研究也在日益增多。68Ga 是一种正电子核素，与67Ga 互为同位素，因此68Ga-枸橼酸和67Ga-枸橼酸的化学性质相似[5]，同样可作为炎症示踪剂。68Ga 具有更多优势：①68Ga 是一种正电子发射的放射性核素，适用于PET/CT 显像，可以获得高空间分辨力的功能性断层影像， 能够精确定位病灶；②68Ga 是从68Ge/68Ga 发生器中获得的，不需要定点的回旋加速器，易于生产，成本低廉[6]；③由于68Ga的物理半衰期短（68 min），可以给病人注射较大剂量的示踪剂，显像过程也更加快捷方便[7]。 尽管目前68Ga-枸橼酸相关研究还不多，但已有研究表明68Ga-枸橼酸PET/CT 显像在诊断骨骼炎症和感染、 腹腔感染、炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）以及肺部病变良恶性的鉴别等方面都具有一定的应用前景和临床价值，本文对其相关进展进行综述。

1 传统核素炎症示踪剂的优劣势

67Ga-枸橼酸单光子发射体层成像（single-photon emission computed tomography, SPECT）是用于炎症和感染显像最早的核医学方法， 虽然其现已比较成熟， 但缺点也诸多。67Ga 必须通过回旋加速器制造，价格昂贵，且由于67Ga 的多个能量峰值及在骨髓、肝脏和肠道生理性分布等原因[6-7]，致使影像分辨力很低。 此外，67Ga 半衰期很长，高能γ 射线丰度低，血液清除缓慢，为获得理想的影像质量有时需要延迟48~72 h 显像[6]，诊断过程很长，病人也会受到较大的辐射剂量，因此其临床应用非常受限。

放射性核素标记的白细胞闪烁扫描（leukocyte scintigraphy，LS）现在是诊断感染首选的核医学检查方法，也是大多数感染的放射学诊断金标准[8]，但也存在局限性。 多数情况下，LS 可以敏感地识别中性粒细胞介导的炎症过程，因为在标记过程中淋巴细胞几乎全部被破坏，大多数标记的为中性粒细胞[8-9]，故对于细胞反应不涉及中性粒细胞的炎症其作用有限，如机会性感染、分支杆菌感染和结节病。LS 对慢性感染的敏感性也较低， 这可能与慢性炎症病人中性粒细胞数量减少有关[7-8]。 白细胞在炎症部位和正常骨髓中积聚时，LS 也很难区分。此外，白细胞标记耗时长且需要直接接触血液，这都会增加污染风险；同时， 使用抗生素的病人对于该检查的敏感性也会大幅度降低[10]。

18F-FDG-PET 被认为是诊断炎症和感染的一种具有良好前景的核医学显像方法， 它能提供比传统核医学显像技术更精确的诊断信息。 但是， 本身具有生理性摄取的正常器官或组织（如心脏、肾脏、输尿管）的炎症性疾病可能无法通过18F-FDG 来区别。另外，由于18F-FDG 的特异性较差，代谢活性高的病变可能不仅提示炎症和感染灶， 还可能提示肿瘤或组织修复过程， 甚至假体植入病人的假体松动也会造成假阳性[11]。

2 68Ga-枸橼酸摄取机制及生物分布

Ga（镓）是一种三价过渡金属，其生物活性与铁离子类似[12]。在正常pH 环境下形成不溶性氢氧化镓和胆酸盐，而在枸橼酸离子作用下，形成可溶性的枸橼酸镓络合物[13]。68Ga-枸橼酸作为铁类似物，能够与体内转铁蛋白快速牢固结合。 在炎症部位， 由于局部毛细血管内皮通透性增加以及pH 下降[14]，与转铁蛋白结合的68Ga-枸橼酸漏出到炎症部位并与转铁蛋白解离， 而与由白细胞产生的乳铁蛋白或与由微生物产生的低分子铁结合蛋白结合， 从而在病灶部位形成放射性浓集[15]。此外，68Ga-枸橼酸也可与细菌中的铁蛋白和中性粒细胞中的乳铁蛋白结合， 或直接被对Ga 具有高亲和力的铁载体吸收， 从而在循环血液中形成分布[15]。

病人检查所需68Ga-枸橼酸剂量150~200 MBq，病灶从注射后30 min 开始显像。 正常生物分布包括心脏、大血管、唾液腺、肝脏、脾和骨髓。 由于正常情况下，68Ga-枸橼酸只与血液中的转铁蛋白结合，因此心脏等主要储血器官呈高摄取， 大血管也会出现对称性的生理性摄取；肝脏、脾呈中度摄取；唾液腺、骨髓呈轻度摄取；而肠道无明显摄取。 随时间延长，68Ga-枸橼酸在感染灶的摄取逐渐增高，最佳显像时间是注射后75~120 min，120 min 后影像质量显著下降[16]（图1）。

图1 90 min 正常68Ga-枸橼酸PET 最大密度投影重组影像

3 68Ga-枸橼酸PET 在感染和炎症显像中的应用

3.1 骨感染 骨感染的诊断一直以来都是困扰临床的一个难题，虽然已有多种检查方法，但尚无最佳的诊断金标准和流程。 穿刺活检最直接，但有创，且敏感度也仅为50%左右[17]；MRI 较敏感但缺乏特异性，且禁忌证相对较多，无法对有假体植入或者其他金属骨植入物病人进行检查；X 线及CT 影像容易受金属植入物伪影干扰；18F-FDG PET/CT 及核素骨扫描敏感性很高但特异性较差； 白细胞显像中体外标记技术复杂、易污染，异体白细胞标记给药后还可能诱发溶血、人类白细胞抗原（HLA）免疫反应、移植物抗宿主病（GVHD），甚至艾滋病（HIV）病毒感染等多种不良反应[18]。

68Ga-枸橼酸PET/CT 检查不仅简便、快捷，且在骨感染/炎症的早期诊断及鉴别诊断中被证明有较高的临床价值。 Nanni 等[19]首先评估了68Ga-枸橼酸PET/CT 对骨感染的诊断准确性， 对31 例疑似骨感染（包括急性骨髓炎18 例，椎间盘炎9 例，慢性骨髓炎4 例） 病人进行了68Ga-枸橼酸PET/CT 扫描，结合MRI、CT、放射性核素白细胞显像、活检结果和随访资料，诊断敏感度100%、特异度76%、阳性预测值85%、阴性预测值100%、总准确度90%，证实了68Ga-枸橼酸PET/CT 在骨感染诊断中的重要作用。Nielsen 等[20]对比研究了68Ga-枸橼酸、18F-FDG 和其他示踪剂在血源性骨髓炎动物模型中的诊断价值，结果表明在骨髓炎动物模型中，18F-FDG 优于68Ga-枸橼酸和其他几种示踪剂，但68Ga-枸橼酸在软组织病变诊断方面优于18F-FDG。 但是，Salomäki 等[15]的研究却得出了完全不一样的结论， 对4 例金黄色葡萄球菌菌血症病人（包括3 例椎间盘炎和1 例脚趾骨髓炎） 进行了18F-FDG PET/CT 和68Ga-枸橼酸PET/CT 检查，结果显示在骨髓炎的检测方面，68Ga-枸橼酸PET/CT 与18F-FDG PET/CT 准确度相当，而68Ga-枸橼酸PET/CT 对软组织感染并不敏感， 无法清楚地检测到软组织损伤。 上述2 项研究结果的差异，可能是由于示踪剂剂量不同所致。 Salomäki 等[15]研究的另一个重要发现是，18F-FDG 在未感染的愈合骨中的摄取显著增强，而68Ga-枸橼酸在正常愈合骨中没有显著摄取，这与早年Mäkinen 等[21]的结论相似，不同之处仅在于Mäkinen 等使用的是68Ga-氯化物而非68Ga-枸橼酸，但是这两者物理和化学性质相差无几。 Tseng 等[22]进一步验证了68Ga-枸橼酸和18F-FDG 在区分无菌炎症和感染方面的作用， 研究纳入了34 例临床确诊或疑似人工髋/膝关节感染的病人， 所有病人均接受68Ga-枸橼酸PET/CT 和18FFDG PET/CT 检查，68Ga-枸橼酸PET/CT 和18F-FDG PET/CT 的敏感度、 特异度、 准确度分别为92%、88%、91%和100%、38%、85%， 因此认为68Ga-枸橼酸PET/CT 比18F-FDG PET/CT 具有更高的特异度，而18F-FDG PET/CT 具有更高的敏感度， 这说明68Ga-枸橼酸PET/CT 在检测假体关节感染方面可以与18F-FDG PET/CT 形成优势互补。该研究也证实了68Ga-枸橼酸PET/CT 能成功区分假体感染和无菌性炎症， 对关节置换术后假体感染的早期诊断和鉴别诊断具有重要的临床意义。

3.2 腹腔感染 Kumar 等[23]在68Ga-枸橼酸PET 用于腹腔感染的研究中， 对阑尾切除术后怀疑腹腔感染的病人进行了68Ga-枸橼酸PET 显像， 这是首次将68Ga-枸橼酸PET 用于腹腔感染病人的诊断显像。 研究结果表明， 由于没有肠道生理性摄取的干扰， 注射68Ga-枸橼酸后30 min 内即可检测到腹腔感染病灶的位置及范围；注射后30~60 min，心脏血池、肾脏和肝脏摄取强度逐渐减少，而感染病灶的摄取强度逐渐增加，有利于影像上的观察。 但68Ga-枸橼酸注射60 min 后在胸部和上腹部的高背景活性可能干扰这些区域病灶的影像观测， 因此该显像方法可能更适用于下腹部和四肢的感染显像。

3.3 IBD IBD 主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，两者在临床表现、辅助检查方面很相似，鉴别诊断的主要方法仍是内镜联合活检。 有研究[24]发现，67Ga-枸橼酸可以将克罗恩病与溃疡性结肠炎鉴别开来，两者在放射性摄取程度上不一样，溃疡性结肠炎病人表现为100%的阳性发现， 而多数克罗恩病放射性摄取未见增高。 Rizzello 等[16]在对68Ga-枸橼酸的合成和质量控制进行研究时描述了68Ga-枸橼酸PET 显像在IBD 诊断中的应用，给病人注射130 MBq 的68Ga-枸橼酸90 min 后进行PET/CT 显像，观察到除了生理性的血管摄取较高外， 局部降结肠内放射性摄取明显增加， 这与术后病检证实的炎症部位一致，但未提及克罗恩病和溃疡性结肠炎摄取程度差异。王[25]在68Ga-枸橼酸PET/CT 显像研究中发现，克罗恩病和溃疡性结肠炎都可表现为放射性摄取轻度或明显增高，68Ga-枸橼酸PET/CT 不论是早期显像（30 min）还是在延迟显像（90 min）对克罗恩病、溃疡性结肠炎的鉴别意义不大。虽然68Ga-枸橼酸对克罗恩病和溃疡性结肠炎的鉴别价值还有待进一步论证，但其对IBD 的高敏感度证明了其在IBD 诊断中的价值。

3.4 肺部病变良恶性的鉴别 传统的影像方法对鉴别肺部良恶性病变仍存在很多问题。 虽然18FFDG PET/CT 显像是目前诊断肺部恶性肿瘤的最佳影像方法， 但仍无法凭借最大标准摄取值（standard ized uptake value max，SUVmax）来鉴别良恶性。 相比18F-FDG，68Ga-枸橼酸除了在剂量学上具有优势外，在肺部没有生理性分布， 可以提供良好的病变背景比。 Vorster 等[26]首次对不同病理类型的肺部病变进行了68Ga-枸橼酸PET/CT 显像， 研究40 例患有不同肺部病变的病人，包括14 例恶性病变、10 例良性病变（包括纤维灶、结节病、炎性或感染性病灶）和12 例肺结核，结果发现所有恶性病变的68Ga-枸橼酸摄取强度呈显著增加，而良性病变的68Ga-枸橼酸摄取强度仅仅是略有增加，且所有肺恶性病变中68Ga-枸橼酸的摄取强度均比良性病变中68Ga-枸橼酸的摄取强度高， 这说明68Ga-枸橼酸PET/CT 显像可能具有鉴别肺部良恶性肿瘤的潜在价值； 同时研究还发现其中5 例病人在CT 上发现的病变中没有放射性摄取， 最终组织学证实没有任何恶变、 炎症或感染，这表明68Ga 枸橼酸可为肺部病变作出一个较准确的阴性预测，即如果肺部病灶在68Ga 枸橼酸PET/CT 显像上没有明显摄取时，可以采取观察随访的方式，不需要立即进行穿刺活检。

Vorster 等[27]在另一项临床实验中分析了68Ga-枸橼酸PET/CT 显像在结核病诊断中的应用。 研究发现， 肺结核病人在CT 扫描上可见的肺部病变一部分对68Ga-枸橼酸有明显摄取，而另一部分病变却没有明显摄取。 最终病理学证实， 没有明显摄取68Ga-枸橼酸的病变是非活动性的结核病变；并且大多数（77%）病人在68Ga-枸橼酸PET/CT 显像中显示出肺外结核灶，包括淋巴结、胸膜、骨、脾和胃肠道的侵犯。 因此，认为68Ga-枸橼酸PET/CT 显像可区分活动性和非活动性的结核病变， 并且在检测肺外结核受累方面明显优于CT。

4 小结

68Ga-枸橼酸虽然未在临床上推广应用，但目前的研究表明，68Ga-枸橼酸PET/CT 在骨骼、 呼吸、胃肠道等系统的炎症及感染诊断中具有一定的应用前景。 特别是在骨骼系统中，68Ga-枸橼酸比18F-FDG更具有特异性且无假阴性， 因此在区分愈合骨的生理炎症过程和骨感染时优于18F-FDG。另外，68Ga-枸橼酸PET/CT 在诊断腹腔感染和IBD、判断肺结核是否处于活动期及肺部病变良恶性的鉴别诊断中都具有很大潜力。 同时，68Ga-枸橼酸成本低廉，物理半衰期短， 辐射剂量低。 这些优势都预示68Ga-枸橼酸PET/CT 很可能会在未来炎症和感染显像方面成为临床更认可的一种诊断方式。