右美托咪定新型给药系统的临床研究进展

黄 晶，巨修练*，吴有斌

(1.武汉工程大学 化工与制药学院，湖北 武汉 430205；2.宜昌人福药业有限公司，湖北 宜昌 443005)

右旋美托咪定(dexmedetomidinehydrochloride，Dex)，属于咪唑类衍生物，它与α2α1肾上腺素受体结合的比例为1620∶1，分布半衰期大约为6 min，消除半衰期约为2 h[1-2]。Dex主要通过作用于蓝斑核发挥镇静催眠效应，通过作用于脊髓部位产生镇痛作用，通过作用于中枢和外周共同发挥拮抗交感活性效应[3-5]。该药可明显减少麻醉药和阿片类药用量，减轻气管插管及外科手术刺激的血流动力学反应，降低眼内压，减少麻醉恢复期的激动和恶心等不良反应，临床应用广泛，正是该药独特的药理作用特点使之成为目前临床上公认的一种理想的麻醉辅助药物。

目前国内外上市的Dex仅有盐酸右美托咪定注射液，规格为2 mL∶200 μg，临床上用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。除了本品临床用于镇静的注射液外，基于本品新型给药系统的临床研究如镇痛、改善睡眠等研究近几年大量见诸报道，本文就Dex经口腔、经鼻、经皮三大新型给药系统的临床应用研究进展予以综述。

1 口服给药系统

现在商业应用的Dex仅有注射制剂，且只能由专业的健康护理人员进行静脉注射给药。注射给药，尤其是静脉注射，可在体循环中实现100%的生物利用度，从而导致药物快速发挥作用[6]；口服给药有首关消除作用，生物利用度较低，但相较于注射给药，口服给药服用方便、易于携带、顺应性较高，尤其适用于儿童患者和不愿合作的成年患者。目前临床研究的Dex口服给药制剂主要用于镇静。

研究表明，Dex口服胃肠道吸收平均绝对生物利用度为12%～20%，Dex在口腔颊部给药(其中受试者在口中含有右美托咪定溶液但不吞咽)后，平均颊部生物利用度为81.8%，最大浓度时间约为1.5 h，表观消除半衰期约为1.9 h[7]。口服5 μg/kg的右美托咪定可达到类似于静脉注射右美托咪定1 μg/kg的镇静水平。Dex能够通过剂量依赖的方式发挥镇静作用，优点在于无呼吸抑制，因此，口服大剂量的Dex与低剂量的Dex相比，具有更好的镇静作用[8-9]。Dex主要在肝脏代谢，在轻、中、重度肝损伤的患者中，其平均清除率为74%、64%、53%[8-9]。因此，在肝功能损伤的患者中应适当减量。Dex在肾功能严重损伤时清除不受影响，肾功能不全患者无需调整剂量。

临床实践表明，口服Dex可用于儿童镇静，并且不伴随呼吸抑制和谵妄[11-12]。魏丕红等[13]制备了Dex糖浆制剂，并对40例扁桃体患儿进行术前术后镇静镇痛效果探讨，研究结果证实，口服Dex糖浆制剂可有效预防小儿扁桃体术后产生的急性躁动。口服Dex还可以顺利诱导麻醉，使成年不合作患者平稳转移至手术室，镇静效果良好。Konia MR[14]进行了一项临床术前镇静实验，一个患有自闭症和发育迟缓的不合作成年患者，因情绪激动抗拒医疗小组任何干预，术前口服10 mL含盐酸右美托咪定的苹果汁，其中右美托咪定剂量为5 μg/kg，45 min后患者进入了睡眠状态，被平稳地转移至手术室。结果表明口服Dex可作为辅助药物在合理时间内提供可控的麻醉诱导条件和良好的镇静水平，副作用较少，能使患者在麻醉结束后平稳地恢复。

口服Dex产生的镇静作用类似于人的自然睡眠[15-17]，它不但能够保证手术顺利进行，镇静效果好、起效速度快、苏醒时间短；同时还能够减少对患者神经损伤，对患者的脑神经起到保护作用。全球临床试验数据库显示，麻省综合医院(MGH)将口服Dex开发成一种神经认知保留的口服睡眠治疗药物，该研究主要是通过脑电图和睡眠标准检测口服Dex的健康志愿者的睡眠质量，评估口服Dex诱导和维持睡眠的安全性和有效性，目前该项目已进入Ⅱ期临床研究阶段。

临床研究中，Dex口服给药制剂除了用于适度镇静，它作为一种高效α2-肾上腺素受体激动剂，还具有一定的镇痛能力，产生最小程度的呼吸抑制，并具有稳定心血管的作用[18]。此外，Dex有抗唾液分泌作用，能降低患者口腔粘膜血流量，协同用药还可减少麻醉镇痛药物的用量[19-20]。Kundra P[21]等研究报道口服氯胺酮和Dex可以对成人烧伤患者进行有效镇痛，单独口服氯胺酮可以缓解疼痛但却伴有高发生率的谵妄和过度唾液分泌，Dex和氯胺酮药理作用特点相辅相成，二者联合口服给药可以为烧伤病人安全有效地缓解疼痛。

上述研究均证实了口服Dex给药能在人体产生足够的药效强度，在临床术前用药可产生一定的镇静和镇痛效果。

2 经皮给药系统

经皮给药系统以其独特的优势已成为全球重点开发的给药剂型，它是通过皮肤毛细血管吸收进入体内，达到有效血药浓度，实现治疗或预防疾病的一类制剂[22-23]。经皮给药不通过胃肠道，消除了口服药物常见的胃肠道毒性，避免了首过效应，提高了生物利用度；同时经皮给药可控制药物释放，实现缓释，降低用药频率，并可以主动终止给药。

目前Dex经皮给药制剂主要有外用凝胶、乳膏和透皮贴剂等，与本品注射液仅用于术前镇静的适应症不同，经皮给药制剂的研究可以用于控制和治疗围术期的疼痛。

Dex包含碱性氮原子，能够与一种或多种无毒的有机或无机酸组合成盐，组合物中的可流动组分包括乳膏、凝胶、软膏等，这些可流动组分用来溶解活性药学成分。

在芬兰图尔库大学进行的一项随机交叉设计的临床研究[24]中，研究者招募了9名平均年龄为23岁的男性受试者，将面积为25 cm2，含有625 μg碱基形式的Dex透皮贴贴于受试者前额12 h，并与输注Dex溶液进行对照，评价了二者药代动力学，以及起效时间，副作用等。结果显示Dex透皮给药可显著延长血药浓度，药物从透皮贴释放后生物利用度达到88%，并能相对快速被吸收。

全球临床试验数据库显示，日本帝国制药公司开发了一种Dex透皮贴，并于2017年1月启动了一项随机双盲、安慰剂对照、单剂量的II期临床试验，试验将制剂贴敷于囊炎切除术的成人上臂72 h，用来评价Dex透皮贴在术后急性中、重度疼痛患者中的镇痛效果，实验中未观察到明显的不良反应，给药后病人均获得较低的疼痛评分。该项研究首次系统地证实了Dex采用透皮给药系统可达到与静脉给药同样的药效，并具有长效缓释的特点，更适合于围术期病人的疼痛控制与治疗。

3 经鼻给药系统

经鼻给药系统是指通过鼻腔粘膜给药，发挥全身或局部作用的一类制剂[25-26]。与注射给药相比，鼻腔给药通过粘膜吸收直接进入血液，不仅能够快速起效，生物利用度高，而且无针无痛，患者顺应性好。因其独特的作用机制，鼻腔给药日益受到人们的关注。

Dex具有镇静、抗焦虑作用，不抑制呼吸，无色、无味，无刺激，鼻内给药易于管理，病人易于接受，舒适度高。因此，鼻内Dex作为术前预用药具有一定的优势，特别适用于婴幼儿术前麻醉诱导和围术期间给药[27-30]。

Dex经鼻给药制剂研究主要有：鼻喷雾剂和鼻滴剂。

3.1 鼻喷雾剂

鼻腔黏膜毛细血管丰富，吸收效果好，Dex经鼻黏膜给药的生物利用度高达65%(35%～93%)，一般5～20 min 起效，38 min(15～60 min) 可达到高峰，虽起效慢于静脉注射，但血药浓度上升较慢，对呼吸影响更轻，血流动力学更稳定，2 μg/kg是经鼻给药的安全剂量[31-32]。

Xia Zhang等[33]在一项双盲随机临床试验中，设计了一种粘膜雾化装置，促进Dex吸收从而提高了鼻内给药的生物利用度，结果表明，鼻内Dex喷雾剂对静脉插管反应的镇静作用效果优于滴注。这一结果产生的积极效应，使得Dex在临床上的使用，特别是儿童术前镇静具有重要的意义。

鼻腔喷雾和鼻用溶液在鼻腔的吸收具有显著差别，这与鼻腔纤毛对鼻腔异物的清除速率有关。A.Li等[34]通过Dex注射器滴剂和鼻粘膜雾化两种方式测试健康成人志愿者，研究结果表明两种给药方式的生物利用度约为40%，并可以诱导足够的镇静效果。

3.2 鼻滴液

滴鼻液系指滴入鼻腔内使用的液体制剂。因目前无专用于鼻腔的Dex产品,临床上医师多采用市售的盐酸右美托咪定注射液直接滴鼻，注射液pH值在4.5～7.0，与鼻腔内pH值相近，用中性生理盐水稀释滴鼻，无明显刺激，不适感较少，患者依从性好。

全球临床试验数据库显示，Oulu大学对儿科急诊室的患者在术前给予鼻内右美托咪定 1 μg/kg滴注，对照45%的生理盐水，研究结果表明1 μg/kg右美托咪定鼻滴对患者镇静效果良好，可以成功进行手术，且对心血管和呼吸没有影响，目前该项研究已进入IV期临床。

4 展望

本文介绍的三种新型右美托咪定给药系统相较于已上市的盐酸右美托咪定注射都更便于患者使用，尤其针对特殊人群如婴幼儿和较难配合的成年患者，具有更大的临床价值和市场潜力。Dex口服给药系统主要用于镇静，携带服用更方便；经鼻给药相较于其他给药方式起效更快，生物利用度更高。Dex经皮给药不同于其他给药系统，它具有缓释效果，并且可以通过调节Dex用量达到长效镇静或镇痛的作用。

新型Dex给药系统在某些特定临床应用中具备成药性，今后临床研究将针对不同的适应症和不同群体需求发展更多的新型给药系统，但目前仍需更多、更细致、更全面的药学研究以使新型给药系统更安全有效地应用于临床。期待广大药学工作者可以进一步完善右美托咪定给药系统，并开发出更优的右美托咪定制剂新产品。