母乳营养补充剂的应用进展

孔迎，华家才，席庆，曹斌，储小军

（贝因美（杭州）食品研究院有限公司 杭州311100）

0 引 言

母乳营养补充剂（human milk fortifier,HMF）是为了补充早产/低出生体重儿母乳中能量、蛋白质、维生素和矿物质不足而特别设计的、需加入到母乳中使用的液态或粉状特殊医学用途婴儿配方食品。在提倡母乳喂养的同时，为早产/低出生体重儿提供充足的能量和营养素[1]。

国外权威学术机构如美国儿科委员会营养学会（American Academy of Pediatrics Committee on Nutri⁃tion,AAP）一贯强调母乳喂养对早产儿的重要性[2]。由于早产儿需要“追赶式生长”才能达到宫内生长速度，而其各器官系统发育不成熟，对营养物质的要求比较高，已有大量研究表明母乳喂养是早产儿最好的喂养方式[3]。与足月儿母乳比较，早产母乳有很多优势，其营养价值和生物学功能更适合早产儿的需求[4]。早期的早产儿母乳（从初乳到生后第四周的母乳）的某些营养素比足月儿母乳更加稠密，因此它所能提供的营养素接近早产儿所需，这就支持了早产儿母乳是早产儿最适宜的早期营养源的观点[5]。早产儿母亲的乳汁中，蛋白质含量要比足月分娩母亲的乳汁高出80%，更适合早产儿快速生长发育的需要，而且所含的维生素A、维生素B、维生素E、微量元素以及钙、铁、锌等也明显高于足月儿母亲的乳汁，且易于吸收[3]。早产母乳中的脂肪和乳糖量较低，有利于肠道消化吸收，减少胃排空时间[6]。从生物学功能的角度，早产母乳中的某些成分，包括激素、肽类、氨基酸、糖蛋白等能促进胃肠功能的成熟。早产母乳中有抗微生物因子、抗炎症因子和白细胞等，既能够对早产儿机体予以保护，还对免疫功能的发育起调解作用[7]。早产母乳中的长链多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸（DHA）和花生四烯酸（ARA），对促进早产儿中枢神经系统和视网膜的发育有积极意义[8]。研究证据表明，早产儿母乳喂养早产儿的近期益处包括降低院内感染、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis of newborn, NEC）和早产儿视网膜病（ROP）患病率，远期益处包括促进早产儿神经运动的发育和减少代谢综合征的发生[4]。

虽然早产儿母乳在营养、免疫和代谢方面有诸多优势，但随着泌乳期的延长，母乳中蛋白质、钙、磷等营养素的水平明显降低，不再满足早产儿生长的需求。

1 应用HMF的必要性

有临床研究发现，用非强化的纯母乳喂养出生两周以后的早产儿，可出现蛋白质、钙、磷、钠和能量不足的情况，长期喂养，甚至会出现营养缺乏影响早产儿的发育[5]。与用强化母乳喂养的早产儿相比，仅用母乳喂养早产儿导致生长速度较慢和头围增加较少[9]。

早产儿喂养的最终目标就是改善预后，达到相当于健康足月儿的水平。即让早产儿出生后的生长速度近似于足月儿同期胎内生长的速度，并达到类似于健康足月儿的组织构成和功能预后[10]。为了更好的满足早产/低出生体重儿生长发育的需求，目前提倡使用强化的母乳喂养。美国儿科学会（AAP）和欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会（European Society for pediatric Gastroe nterology, Hepatology,and Nutrition,ESPGHAN）推荐，母乳喂养的早产/低出生体重儿，使用含蛋白质、矿物质和维生素的HMF，以确保满足预期的营养需求[11]。我国《早产/低出生体重儿喂养建议》中也指出胎龄＜34 周、出生体重＜2 000 g 的早产儿应首选强化母乳喂养[4]。HMF 的应用在发达国家已有20 多年的历史，由于国内缺少HMF，少见相关研究报道[12]。

2 应用HMF的安全性

添加HMF 使母乳的渗透压显著增加，常高于400 mOsmol/kg，比单纯母乳的渗透压（280 mOsmol/kg）高40%[13]，这不仅是强化剂中渗透成分作用的结果，也是母乳中淀粉酶对HMF 中的糊精成分产生快速而持续的活性作用的结果[5]。有学者认为，HMF 会增加母乳的渗透压，减慢胃排空导致胃储留增加，所以可能导致早产儿喂养不耐受及发生NEC。美国儿科学会（AAP）建议，婴儿肠内喂养时的渗透压不要超过450 mOsmol/kg，以将NEC 的风险降到最低[14-15]。Vijay 等[16]研究显示HMF 虽能增加母乳的渗透压，但其均在安全范围内。

也有学者对HMF 的安全性和有效性提出质疑。有循证研究对有关强化母乳喂养与非强化母乳喂养比较的试验进行分析，发现大部分试验数据支持母乳强化喂养能增加极低出生体重（very low birth weight,VLBW）儿营养吸收和促进生长并有利于改善神经发育的结果，且无证据表明母乳强化喂养能导致如NEC等并发症的发生[9]。Meta 分析研究发现，强化母乳喂养可使早产儿达到正常胎儿在宫内的生长速率，降低早产儿院内感染的发生率，同时并不增加早产儿喂养不耐受、NEC 的发生率，是安全有效的[17-18]。但对一些肠道发育极不成熟的超早产儿，以及极低出生体重儿、NEC 术后早产儿，在使用HMF 之前需认真评估其耐受能力，并注意在使用过程中对早产儿状况进行监测[19]。

3 市售不同配方的HMF

市售HMF 产品的能量和营养素对比见表1。目前尚无国产HMF 产品上市，临床在使用的产品也是雅培、雀巢、美赞臣、达能（爱他美）等进口品牌。这些产品都是基于喂养指导中早产/低出生体重儿的营养需求和早产儿母乳营养现状设计。

大量临床资料[20-21]提示，早产儿多存在着“先天不足”的现象，钙、铁等多种营养物质的储备不及足月儿，且早产儿喂养也较足月儿困难，因而常出现营养不良的状况，长期的营养不良可导致早产儿生长发育迟缓[22]。虽然已经证实，用早产儿母乳喂养的早产儿比用足月儿母乳喂养者生长更佳[23-25]。但是早产儿母乳并不能提供足量的蛋白及其他营养素来支持在稳定生长期早产儿的最适生长[25-26]，原因之一是在于用早产儿母亲母乳喂养低出生体重儿和极低出生体重儿时，母乳中大量的营养素组成存在很大的变异，不仅涉及到蛋白含量的变异，还涉及到其他生长必需的营养素的变异，如脂肪、矿物质和钠[27-28]。因此，用非强化母乳喂养的早产儿，可出现钙、磷、蛋白、钠和能量不足的情况[5]。HMF 是由蛋白质、碳水化合物、钙、磷、维生素、微量元素等营养成份组成的营养强化制剂，可以弥补母乳营养成份的不足，对早产儿起到强化营养治疗作用[28]。

表1 每100 mL母乳添加HMF后增加的营养物质

从表1 中可以看到，不同产品在能量和营养素设计上各有特点，雅培产品中未强化碘，爱他美产品铁含量为0，美赞臣产品添加了亚油酸和α-亚麻酸，未强化碘和硒，雀巢产品中添加了亚油酸、α-亚麻酸及胆碱、肌醇、牛磺酸、左旋肉碱和二十二碳六烯酸等可选择性成分。究其原因，认为是产品配方设计主要根据不同国家或饮食习惯下早产儿母乳营养状况而定，目的是满足不同国家早产儿人群的需要。

碘是人体必需的微量元素，它能够直接影响儿童的生长发育，尤其是体格和神经系统发育。新生儿尤其是早产儿是高危人群，对碘的缺乏也尤为敏感，缺碘不仅可以引起新生儿暂时性甲状腺功能低下，甚者可致智力发育迟滞和生长发育迟缓[29]。

铁是人体必需的微量元素，对维持器官功能发挥重要作用。由于胎儿孕后期从母体获得的铁占获得铁的60%，早产儿铁储备少，又因出生后血容量和红细胞量快速增多，对铁的需求量高于足月儿，因此，早产儿出生后早期肠内铁元素的摄入很有必要[30]。

亚油酸（linoleic acids 18:2 n-6，LA）属于n-6 系多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA），是人体必需脂肪酸，经人体摄入后形成一系列结构复杂的脂肪酸如花生四烯酸（arachidonic acid 20:4 n-6，AA）。α-亚麻酸（α-linolenic acids 18:3 n-3，ALA）属于n-3 系PUFA，是人体必需营养素，从食物中被人体摄取后，在体内可延长碳链，形成一系列具有重要生理功能的长链不饱和脂肪酸如二十碳五烯酸（eicosap⁃entaenoic acid 20:5 n-3，EPA）及二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid 22:6 n-3，DHA）[31]。DHA 和AA 是婴幼儿大脑和视网膜中含量最多的两种PUFA，有利于婴幼儿的脑发育和视觉发育[32]。早产儿由于早产缩短了DHA 和AA 在胎儿期聚集的时间，导致体内DHA 和AA 储存少[33]，加之早产儿合成DHA 和AA 能力有限，对DHA 和AA 需要量大，易发生DHA 和AA缺乏[34]。

硒是一种人体必需的微量元素，在细胞抗氧化防御系统中发挥着主要的作用。在早期早产儿中，低水平的硒会增加诸如慢性新生儿肺疾病、早产儿视网膜病等并发症的发生[35]。

胆碱参与体内细胞膜的构建、甲基代谢、维持肝肾功能，以及组成神经递质、参与信息传递的过程，是脑组织和神经系统正常发育不可或缺的必需营养素[36-38]。对发育不成熟的早产儿，应及时通过肠内或肠外营养途径补充胆碱，以满足其重要器官继续发育和迅速生长的需要[39]。

肌醇又称环己六醇，是维生素B 族物质（维生素B8）。新生儿和胎儿血清中肌醇水平较成人高出几倍，母乳中肌醇含量也较高，表明肌醇在人类发育早期具有重要作用[40]。肌醇可促进肺泡表面活性物质中多种成分的成熟，参与细胞生长存活的调节、生物膜形成及多种信号分子的信息传递过程，在儿童生长发育过程中扮演十分关键的角色[41]。

牛磺酸为早产儿的必需营养物质，它是一种广泛分布于动物组织细胞内的β-亚硫基氨基酸，是调节机体正常生理功能的重要物质，也是具有广泛生物学效应的内源性抗损伤物质[42]。

左旋肉碱在促进脂肪转化为能量的过程中具有重要作用，是婴儿必需的营养物质，在早产儿早期喂养中适当进行左旋肉碱补充，可有效促进机体脂肪代谢，为各功能完善及机体生长发育提供足够的能量；且有助于促进早产儿对胆红素的结合和排泄，减少早产儿喂养期间胆汁淤积症的发生率，安全性高[43]。

4 HMF中主要成分分析

4.1 能量

早产/低出生体重儿的能量需求包括基础代谢、体力活动、食物的特殊动力作用、能量储存、排泄能量，以及生长发育所需。

Tsang 等推荐，健康早产儿的能量摄入为110～130 kcal/(kg·d)[5]，美国儿科学会营养委员会（AAP）推荐100～130 kcal/(kg·d）[44]，ESPCHAN 2010 推荐115～130 kcal/(kg·d）[45]。中国新生儿营养支持临床应用指南推荐早产儿的能量供应量约110～135 kcal/(kg·d），部分超低出生体质量（ELBW）儿能量供应量可达150 kcal/(kg·d）才能达到理想体质量增长速度[46]。

4.2 蛋白质

蛋白质是身体所有细胞主要的功能性和结构性组成部分。蛋白质是决定早产/低出生体重儿生长和远期预后的主要因素。大量证据表明，蛋白质摄入不足导致了早产儿生长缓慢和神经认知结果较差[11]。早期蛋白质摄入有助于减少发生体重、身长和头围低于第10百分位的婴儿的数量[47]。

2010 年欧洲早产儿喂养指南推荐：对出生体重＜1 000 g 的早产儿蛋白质推荐量为4.0～4.5 g/(kg·d)，对出生体重在1 000～1 800 g 之间的早产儿蛋白质推荐量为3.5～4.0 g/(kg·d)[48]。Tsang 等2005 年推荐3.0～3.6 g/(kg·d)[5]，而B. Koletzko 等推荐为3.5～4.5 g/(kg·d)[10]。中国新生儿营养支持临床应用指南推荐早产儿的蛋白质摄入量为3.5～4.5 g/(kg·d)，出生体重＜1 kg的早产儿蛋白质摄入量为4.0～4.5 g/(kg·d)，出生体重在1～1.8 kg 之间的早产儿蛋白质摄入量为3.5～4.0 g/(kg·d)[46]。

早产母乳中的蛋白质在初乳中含量较高，约19 g/L，2～3周后降至15 g/L，甚至更少，且含量不稳定[48,49]。即使摄入母乳200 mL/(kg·d)，早产儿仍不能达到推荐的蛋白质摄入标准，也很难达到最低15 g/(kg·d)的宫内生长速率，机体处于负氮平衡状态，表现为生长落后、血清白蛋白和尿素氮水平低。国外许多前瞻性随机对照研究发现，强化母乳喂养能优化蛋白质摄入，促进体格增长和骨骼矿化，这已成为不争的事实[50-51]。

4.3 脂肪

脂类为婴儿提供了主要的能量，储存的脂肪是婴儿出生时主要的能量储备。极低出生体重（VLBW）儿和超低出生体重（extremely low birth weight,ELBW）儿的脂肪储存有限，因此必须依赖于肠内和肠外的营养供给[52]。由于早产儿脂肪代谢的许多功能尚未完全发育成熟，一些消化酶（胃、胰脂）酶依赖甘油三酯脂酶，胆盐刺激脂酶（BSSL），胰腺磷脂酶A2 等分泌降低，肠腔胆盐浓度低，导致早产儿的肠道脂肪消化和吸收能力不足，约20%～30%的膳食脂质从粪便中排出。一些早产儿配方奶粉中添加高浓度的中链甘油三酯（medium chain triglycerides,MCT），以提高早产儿的脂肪吸收系数[53]。即使在肠腔内胆汁盐和胰脂酶含量低的情况下，中链甘油三酯也可达到较好的吸收效果。

因此，MCT可为早产/低出生体重儿提供良好的脂肪来源。虽然MCT能够被婴幼儿快速的消化和吸收，但它的添加量不能超过脂肪酸总量的40%～50%[54]。脂肪的推荐摄入量：B. Koletzko 等推荐为4.8～6.6 g/(kg·d)[10]，美国营养科学协会生命科学研究办公室（LSRO）2002 推 荐5.3～6.8 g/(kg·d)[55]，ESPGHAN 2010 推荐4.8～6.6 g/(kg·d)（＜40%MCT）[49]，中国新生儿营养支持临床应用指南推荐5～7 g/(kg·d)[46]。

4.4 维生素

维生素是维持人体正常生命活动所必需的一类有机化合物。在体内含量极微，但在机体的代谢、生长发育等过程中起重要作用[56]。早产儿体内多种维生素储存不足。食物补充角度讲，出生后母乳是健康足月儿获得营养的最好来源，但早产儿母乳中多种维生素含量不能完全满足早产儿的需要。

4.4.1 脂溶性维生素

人体中90%的维生素A（视黄醇）存储于肝脏中。早产儿和多胎妊娠儿脐带血维生素A 浓度比足月儿低，且维生素A 的储存主要发生在妊娠晚期，因此早产儿出生时肝脏中的维生素A 储量较少。在血浆中，维生素A（R）主要与肝脏合成的视黄醇结合蛋白（RBP）结合后被输送到目标器官。早产儿体内的视黄醇结合蛋白（RBP）水平也较低，维生素A 的运送也受到影响[10]。母乳中维生素A 的含量与产后的时间、乳质量和乳汁中脂肪的含量有关。相对于成熟乳，早产乳中维生素A 含量变化很大：初乳中的维生素A 水平相对较高（400 ～600 IU/ dL），数周之后下降到和成熟乳相同的水平（60～200 IU/ dL）[57]。母乳中没有足够的维生素A 以满足早产儿的需要[58]。

维生素D，对早产儿来说是极其重要的一个营养素。其需要量从理论上受到底物钙、磷、镁和维生素D 本身利用率的影响。目前还不完全确定早产儿维生素D 代谢（包括生成、吸收、作用和降解）是否成熟。维生素D 循环物及其代谢产物即使在足月儿中似乎是足够的浓度，可能对早产儿也是不足的[10]。母乳中维生素D活性低，提供给早产儿的很少，比婴儿期浓度低20%～30%，且与母亲维生素状况相关。母亲的维生素D 缺乏将降低胎儿经胎盘转运的25-OHD，导致出生时婴儿储存量较少。另外由于孕期短、脂肪存储少，早产儿比足月儿维生素D 存储量更有限。住院时间较长，出院后也不可能经常暴露在紫外线下，会阻止皮肤来源的维生素D 合成。所以早产儿就需要外源性维生素D 的补充[5]。根据我国《维生素D 缺乏性佝偻病防治建议》，早产/低出生体重儿生后即应补充维生素D800～1 000 U/d，3 月龄后改为400 U/d，直至2 岁。该补充量包括食物、日光照射、维生素D 制剂中的维生素D 含量[59]。

与维生素A 相似，维生素E（生育酚）的吸收取决于脂类的总体吸收、胰腺酶和胆汁酸盐的活性。维生素E 储存于肝脏、脂肪组织和骨骼肌中。由于通过胎盘转运的维生素E 量有限，且全身脂肪占体重的比例较低，因此早产儿的维生素E 水平较低[10]。早产儿维生素E 摄入量不足或者脂肪吸收不良，则可能导致水肿、血小板增多和溶血性贫血等，可最终引发脊髓小脑变性[60]。

胎儿脐带血中的维生素K 含量很低，甚至检测不到，提示只有少量的维生素K 经过胎盘转运给胎儿[60]。人体肝脏对维生素K 的存储能力有限，健康人体的储存量也较少，更新较快。新生儿更是如此。虽然在正常情况下结肠细菌可合成维生素K，新生儿出生后很快出现细菌定植。但由于多数极低出生体重儿和低出生体重儿易发生感染，广谱抗生素的使用会影响肠道菌群定植和组成，进而影响肠道内维生素K的合成。维生素K 的吸收需要借助胰液和胆汁的作用，以乳糜微粒形式分散到肠腔中，经由肠道运输至淋巴系统。因此维生素K 的吸收取决于胰液和胆汁的分泌情况[61]。早产儿脂肪代谢能力不完善，也会影响对维生素K 的吸收。母乳中的维生素K 浓度也很低，不足10 μg/L，且成熟乳与初乳的含量差别不大，新生儿易发生维生素K 缺乏症[5]。对早产儿来说，更是需要特别关注。

4.4.2 水溶性维生素

水溶性维生素包括维生素B1（硫胺素），维生素B2（核黄素），维生素B6（吡哆醇、吡哆醛、吡哆酸），维生素B12（氰钴胺素），维生素C（抗坏血酸），烟酸（烟酸、抗糙皮病因子、维生素PP），叶酸，泛酸，生物素等。

水溶性维生素可经由胎盘主动转运，即使在早产的情况下，体内仍有相对较高的水溶性维生素。但由于水溶性维生素的储存量较少甚至没有储存，婴儿出生后如果无水溶性维生素的摄入，其血液中浓度下降较快。由于早产儿的代谢速率相对较快，维持组织生长和分解代谢需要的维生素量高于足月儿，因此即使是那些没有严重并发症的早产儿在出生后不久也需要不断地摄入水溶性维生素[10]。

早产儿吸收和代谢能力较弱。如果再经过肠外营养期，肠道功能障碍期，摄入母乳期等多个时期，不同时期摄入的碳水化合物和蛋白质的量有差异，更需要关注水溶性维生素的实际摄入量。母乳初乳中的水溶性维生素含量较低，而成熟乳含量逐渐增加。一般而言，母乳中的维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酸、叶酸的浓度都很低，不能满足早产儿需要[62-63]。

早产儿母亲的乳汁中维生素B6含量低于足月儿母亲，不能满足早产儿的需要。在整个哺乳期内母乳中的叶酸含量会不断增加，但如果不强化，依然不能满足早产儿的需要[60]。

从婴儿出生的第一周到6 个月，母乳中的维生素B12水平呈下降趋势，不能满足早产儿的需求。早产母亲母乳中的泛酸含量高于足月儿母亲[49]，但仍不能达到极低出生体重儿和超低出生体重儿的每日推荐摄入量。母乳中含有适量的维生素C，且母亲补充维生素C 可以提高母乳的含量，但仍可能无法满足早产儿的生长需要。即使营养状况良好的母亲，未经营养强化的母乳仍不能满足早产儿水溶性维生素需要。

4.5 矿物质

就早产儿的多种矿物元素来说，既有宫内储备缺乏又有生后摄入不足现象。早产母乳中钙、磷等含量虽略高于足月母乳，但远不能满足早产儿的生长所需。而且随泌乳时间延长，钙磷水平逐渐降低。与使用早产儿配方奶喂养的婴儿比较，会出现血清磷降低，血清钙和碱性磷酸酶升高[5]。大约30%～50%纯母乳喂养的早产儿会出现骨矿物质含量降低，即使摄入母乳达180～200 mL/(kg·d)，与宫内相比较只能获得三分之一的钙磷储积率。纯母乳喂养的早产儿尤其极低出生体重儿会出现钙磷代谢失调，血清碱性磷酸酶增加，血磷降低，发生代谢性骨病。早产儿代谢性骨病（MBD）或早产儿骨质减少（OOP）的发生日益受到关注，其表现包括骨密度减少及骨矿化不足。10%的极低出生体重儿在矫正胎龄36～40周时易发生骨折[65-66]。及时和恰当补充钙磷，配合早产儿营养管理，是降低不良后果的必要措施。

早产儿绝大多数在生后48 h 内出现低镁血症，当血清镁低于0.5 mmol／L 时，临床上即可出现惊厥。早产儿低镁血症的原因可能是：①胎龄短，镁先天贮备不足；②镁摄入不足，进食母乳少，人工喂养母乳代用品的镁磷比例不当，吸收不良；③早产儿及窒息儿甲状腺功能低下，血磷增高，致血镁降低；④窒息时脑细胞水肿，能量缺乏，离子转运障碍[67]。

除了钙磷以外，铁、锌、铜、硒、铬等微量矿物元素对早产儿也极其重要[68-69]。铁是一种具有两面性的营养元素。早产儿患铁缺乏（ID）的风险高，缺铁会对脑发育和神经功能产生不利影响。出生时早产儿和足月儿每千克体重铁含量基本相同。出生体重为1 kg早产儿体内铁含量约为75 mg，而出生体重为3 kg 的足月儿体内铁含量为225 mg。这就意味1 kg 出生体重的早产儿出生后长到3 kg 需要150 mg 的铁，如果摄入不足就不能满足正常生长发育的需要。早产儿要达到足月婴儿的造血功能和含铁状况，需要提高体内铁含量数倍。这是因为早产儿除了正常生长过程需要铁外，还经常面临取血、创伤性操作等丢失血液的机会。早产儿肠道粘膜上铁蛋白含量不足和功能不良，致使早产儿肠道对铁的吸收率仅为34%～42%。被吸收的铁在早产儿体内仅有4.7%～12%用于血红蛋白合成。可以说早产儿对铁的需求行对足月儿是增加的，但没有强化的母乳铁含量非常低（约0. 3 mg/ L），远不能满足早产儿的需要。早产儿在生后6 个月内发生缺铁性贫血的风险高达77%。建议早产儿膳食铁摄入量在出生体重为1500 ～2500 g的早产儿为2 mg/ (kg·d)，在出生体重＜1500 g 的早产儿为2 ～3 mg/(kg·d)[50]。

胎儿期锌在体内含量的明显增加主要发生于孕后期。肝脏中的金属硫蛋白是肝脏中主要的锌结合蛋白，被认为是胎儿体内锌储存的主要来源，能够在早产儿出生后的短时间内保护婴儿不至发生锌缺乏。早产儿体内的金属硫蛋白水平与足月儿接近，但是早产儿的肝脏小，锌的总储备量比足月儿少的多。母乳初乳中锌的含量高, 为5.4 mg/L。过渡期早产母乳中为4.8 mg/L，一个月时降至2.2 mg/L，3 个月时仅为1.1 mg/L。对于母乳喂养的早产儿来说，添加HMF，可向每升母乳额外提供7～10 mg 的锌元素[68]。

新生儿体内铜的储存对其健康的生长发育十分重要。新生儿肝脏储存铜的2/3，在妊娠最后10～12周形成，约从2.5 mg 增加到9 mg。早产新生儿没有完全经历宫内发育阶段、肝脏合成铜蓝蛋白的能力不足、母亲胎盘转运系统功能不足以及母亲铜营养状况不佳，因此早产新生儿很可能出现铜缺乏[67]。

综上，HMF 中的能量、蛋白质、维生素和钙、磷、钠、镁、铁、锌、铜等矿物质，可支持早产儿出生后的体格发育、脑部和免疫系统的发育，还有助于早产儿早期的语言和视力发育，并实现追赶性生长。在喂养母乳的同时使用HMF，使早产儿既受益于母乳喂养的好处，又能满足其快速生长的营养需求[70]。

5 母乳营养补充剂的应用展望

5.1 开发适合中国早产/低出生体重儿的HMF

对于中国的早产儿，母亲饮食习惯和营养状况与国外差距很大，母乳中营养成分不可避免存在差异，研发、生产适合中国早产/低出生体重儿的HMF 产品，是我国广大早产/低出生体重儿的迫切需要。

适合中国早产/低出生体重儿的HMF 产品的开发，应在法规《GB25596-2010 食品安全国家标准 特殊医学用途婴儿配方食品通则》的基础上，根据中国早产儿的营养需求和中国早产儿的母乳数据来进行配方设计，以达到HMF 与母乳配合使用可满足早产/低出生体重儿的生长发育需求。

在HMF 配方设计时，对于母乳中已能够满足早产/低出生体重儿需求的营养成分，无需另外补充；对于母乳中含量水平尚不足以满足早产/低出生体重儿快速生长需求的营养成分，则需要额外添加，主要体现在能量、蛋白质、部分维生素和矿物质方面[1]。

5.2 个性化母乳营养补充剂的应用

一项关于母乳的Meta 分析显示，不同个体母乳中脂肪含量相对稳定，而蛋白含量相差很大，而且随着哺乳时间的延长，同一个体母乳中蛋白质含量变化也很大[71]。研究表明，早产儿的生长与蛋白质摄入量呈线性关系[72]。蛋白质摄入不足已被证明是早产/低出生体重儿生长缓慢的主要原因。若蛋白质摄入不足3.5 g/（kg·d），而能量摄入很高，虽能达到宫内体重增长速度，但脂肪含量高于胎儿比例，可增加成年后慢性疾病发生风险[50]。为了解决早产儿低蛋白营养的问题，Sertac Arslanoglu 等[73]认为个性化强化母乳喂养为最优方案，更实际且可避免蛋白质摄入不足或过量。有实验研究显示，个性化强化母乳喂养不会增加喂养不耐受、败血症的发生率，个性化强化母乳喂养有利于减少NEC 发生率[74]。

目前有两种个性化强化母乳方法：①目标强化，依赖于母乳分析；②可调节强化，取决于每个婴儿的代谢反应[75]。Polberge 等[76]人提出的目标强化方法是定期对母乳进行分析，根据母乳中蛋白质等成分的含量决定母乳营养补充剂中各种强化成分的添加量，使每个早产/低出生体重儿都能得到他所需要的营养。这种方法的不足在于母乳分析仪成本高，且为劳动密集型程序。可调节强化方法中，蛋白质摄入量是根据婴儿的代谢反应来调整的，通过定期测定血尿素氮（BUN）来进行评估[77-79]。可调节强化方法有效地为早产/低出生体重儿提供足够的蛋白质摄入量，使其生长速度接近足月儿宫内生长速度[79]。可调节强化方法不需要频繁的母乳分析和昂贵的其设备，也不是劳动密集型程序。BUN 测定被认为是临床稳定早产儿蛋白质摄入充足性的一个很好的指标[78-79]。

在为早产/低出生体重儿提供充足的蛋白质及维生素和矿物质，进而实现其适宜的生长（包括体重、身长和头围的增长等）方面，个性化强化母乳方案被认为是最有效的强化策略，是早产/低出生体重儿强化母乳喂养今后的发展方向。