超低出生体重儿及超早产儿输血治疗的相关危险因素分析

林 燕，张妮妮，谢小敏，高智波，王艺諠，李玉品，王宝西，江 逊

(空军军医大学唐都医院儿科，陕西 西安 710038)

早产儿由于血容量小及造血系统发育不完善，成为了最主要的输血人群，而且，越小的早产儿越有可能需要接受更早期、更频繁的输血。输血治疗不仅是早产儿急性失血治疗的重要途径，也可明显改善患儿因组织供氧减少而引起的很多症状，如呼吸暂停、心动过速、乳酸性酸中毒及体重不增等。研究显示，95%的超低出生体重儿需要接受至少一次的输血治疗[1]。 但是，早产儿输血也可能产生严重的副作用，如支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)[2]、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)[3]、颅内出血(intraventricular hemorrhage, IVH)[4]及早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)[5]等。因此，本文对超低出生体重儿及超早产儿在不同时期进行输血治疗的相关危险因素进行分析，以有利于更好地制定输血策略，预防并发症的出现。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取空军军医大学唐都医院新生儿重症监护室(NICU)2013年1月至2018年12月收治的超低出生体重儿及超早产儿42例为研究对象，回顾性分析其临床资料。研究对象纳入标准：①出生24h内入院，且住院时间＞1周；②出生胎龄＜28周或出生体重＜1 000g； ③排除其中患有先天性疾病及出生免疫缺陷者。以出生后2周为切点值，根据研究对象住院期间首次输血时间将其分为早期输血组(首次输血时间在出生2周内)以及晚期输血组(首次输血时间在出生2周后)，见参考文献[6]。

1.2 输血指征

患儿输血均选用浓缩红细胞。输血指征参照《实用新生儿学》[7]，具体为：①中度机械通气者，血红蛋白(Hb)≤110g/L，或红细胞压积(Hct)≤0.35；②轻度机械通气者，Hb≤100g/L，或Hct≤0.30；③供氧，不需机械通气，但有贫血症状者，Hb≤80g/L，或Hct≤0.25；④无症状者，Hb≤70g/L，或Hct≤0.20。输血量为每次15～20mL/kg，并记录首次输血时间。

1.3 临床资料的收集

收集研究对象一般资料如出生体重、胎龄、性别、1分钟Apgar评分；孕母高危因素：分娩方式、妊娠高血压、妊娠糖尿病、胎膜早破；患儿相关危险因素：表面活性物质给药次数、机械通气时间、用氧时间、输血前Hb及Hct、输血前呼吸暂停、新生儿败血症、IVH、NEC、ROP、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)、住院天数等资料。

1.4 相关并发症的诊断标准

①BPD 诊断标准：定义为生后28 天仍依赖氧 气[8]，并进一步根据矫正胎龄36周时对氧气的需求分为两组：轻度BPD(无氧气需求)，中/重度BPD(仍有氧气需求)，目标血氧饱和度设置在90%～95%；②NEC诊断基于临床症状及影像学检查(肠腔积气、门静脉积气及气腹等)；③新生儿败血症根据《儿科学(第9版)》进行临床诊断及确诊[9]；④IVH及PDA根据专业新生儿B超医师诊断；⑤ROP由眼科医师进行眼底检查确诊。

1.5 统计学方法

应用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差()表示，两组间比较采用两独立样本t 检验；非正态分布计量资料以中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分率表示，采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般状况比较

我院NICU 2013年1月至2018年12月共收治超低出生体重儿及超早产儿57例，其中11例因各种原因放弃治疗，3例患儿临床死亡，1例患儿住院期间未进行输血治疗。因此，根据入选标准，共纳入42例为研究对象。42例患儿胎龄为25+4～31+6周，出生体重为630～ 1 130g，其中早期输血组19例(45.24%)，晚期输血组23例(54.76%)。早期输血组出生体重较晚期输血组低(t = 2.04，P ＜0.05)，但两组患儿在性别、孕周、1分钟Apgar评分比较差异均无统计学意义(均P ＞0.05)，见表1；两组患儿母亲在分娩方式、胎膜早破、孕期糖尿病、孕期高血压等方面比较差异均无统计学意义(均P ＞0.05)，见表2。

表1 两组患儿临床特征对比[,n(%)]Table 1 Comparison of clinical features of the infants between the two groups[,n(%)]

表1 两组患儿临床特征对比[,n(%)]Table 1 Comparison of clinical features of the infants between the two groups[,n(%)]

注：Apgar 评分表示为中位数（四分位数间距）。

指标 早期输血组(n=19) 晚期输血组(n=23) t/χ2/Z P出生体重(g) 869.00±20.00 938.00±25.00 2.04 0.04胎龄(周) 28.71±0.56 28.59 ± 0.49 0.16 0.99性别 0.10 0.76男9(47.37) 12(52.17)10(52.63) 11(47.83)1 分钟Apgar 评分 9(5) 7(4) 1.51 0.13女

表2 两组患儿母亲临床特征的比较[n(%)]Table 2 Comparison of clinical features of the mothers of the infants between the two groups[n(%)]

2.2 两组患儿输血前临床特征比较

早期输血组首次输血中位时间为10 天，平均(10.26±0.71)天，晚期输血组首次输血中位时间为16天，平均(16.77±0.55)天。两组患儿在表面活性物质给予次数、机械通气≥1周及用氧时间＞28天方面比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)。早期输血组输血前呼吸暂停发生的比例、血红蛋白及Hct均明显高于晚期输血组(均P＜0.05)，且早期输血组住院时间明显长于晚期输血组(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患儿输血前的临床特征比较[,n(%)]Table 3 Comparison of clinical features of the infants before blood transfusion between the two groups[,n(%)]

表3 两组患儿输血前的临床特征比较[,n(%)]Table 3 Comparison of clinical features of the infants before blood transfusion between the two groups[,n(%)]

注：*Fisher 精确概率法。

指标 早期输血组(n=19) 晚期输血组(n=23) t / χ2 P首次输血时间(天) 10.26±0.71 16.77±0.55 7.31 0.00使用表面活性物质次数(次) 1.10±0.18 1.31±0.17 0.82 0.42机械通气≥1 周* 7(36.80) 2(8.70) 0.06用氧时间＞28 天* 16(84.20) 15(65.20) 0.29输血前血红蛋白(g/L) 98.63±2.41 89.83±2.53 2.48 0.02输血前Hct(%) 31.91±0.92 28.69±0.66 2.91 0.01呼吸暂停 13(68.40) 7(30.40) 6.02 0.01住院时间(天) 66.95±4.97 55.13±3.26 2.05 0.04

2.3 两组患儿临床并发症比较

两组患儿在新生儿败血症、IVH、PDA及NEC等并发症方面比较差异均无统计学意义(均P ＞0.05)。早期输血组ROP、BPD发生率均高于晚期输血组(均P ＜ 0.05)，见表4。

表4 两组患儿并发症的比较[n(%)]Table 4 Comparison of complications of the infants after blood transfusion between the two groups[n(%)]

3 讨论

3.1 早/晚期输血患儿一般情况分析

随着NICU的成立及医疗技术水平的不断提高，以往在出生时就失去治疗机会的超低出生体重儿(出生体重＜1 000g)及超早产儿(孕周＜28周)的生存率已明显增高，如何提高其生存质量已成为医护人员及家属更为关注的问题。各种原因引起的贫血已成为影响这组人群生存质量的重要因素之一。有大量文献报道，早产儿输血不仅与患儿死亡率密切相关，而且与BPD、ROP、NEC及IVH等并发症的发生有密切 关系[2-4]，这些研究主要关注极低出生体重儿，但是对于挑战人类生存极限的超低出生体重儿及孕周超低的超早产儿输血相关危险因素仍未见研究报道。我们在临床工作中发现，早期输血可能提高该人群临床相关并发症的风险，因此，本研究主要关注这一特殊群体的输血相关并发症，为进一步提高其生存质量提供理论依据。

研究报道，早产儿胎龄及体重越小，贫血发生时间越早，贫血程度越重[10]。在徐春彩等[11]对极低出生体重儿的研究中，输血组患儿的胎龄及体重明显低于非输血组，随着胎龄及体重的增加，输血风险呈下降趋势。在本研究中，两组患儿胎龄、性别及1分钟Apgar评分比较无明显差别，但早期输血组体重较晚期输血组偏低，提示体重越小，其早期输血的发生率越高，与以上研究报道相符。其原因可能是由于机械通气[12]及医源性失血[13]等，例如，对于体重1 000g的早产儿来说，抽取6～7mL血液进行检验，相当于全身血量的8%，可见医源性失血对早产儿的严重影响。除了患儿因素外，我们还关注了孕母相关高危因素(如孕母分娩方式、胎膜早破、孕期糖尿病、孕期高血压)，结果显示患儿早/晚期输血与以上孕母高危因素并无明显相关性。

3.2 早/晚期输血患儿临床特征及并发症比较

本研究中，我们首先比较了两组患儿输血前Hct及血红蛋白，发现早期输血组两个指标均高于晚期输血组，且早期输血组输血前发生呼吸暂停的患儿比例明显高于晚期输血组，其原因可能是对于超低出生体重儿及超早产儿来说，出生时肺部解剖及生理功能尚未发育成熟，肺泡表面活性物质不足导致肺功能异常，并引起缺氧及酸中毒等，而血红蛋白的主要功能是运输氧气，因此，患儿早期可能需要更多的血红蛋白以缓解患儿呼吸暂停等相关缺氧症状。此外，早期输血组住院时间明显长于晚期输血组，这可能与其体重较小、相关并发症发生率较高等综合因素有关。接着，我们重点比较了两组患儿临床相关并发症的发生，结果提示与晚期输血组相比，早期输血组BPD及ROP的发生率均明显增高。输血与BPD的相关性研究已有很多的报道，其发生原因主要为输注的红细胞释放血红素后，产生的铁可促进自由基的产生、感染及肺纤维 化[14]，血红素通过血红素氧化酶(heme oxygenase, HO)的作用转变成铁、一氧化碳及胆红素。在正常情况下，HO活性产物对机体是有利的，但是过高的HO产物对机体是有害的。输血也可以通过急性炎性反应对肺部造成损伤，这一损伤使患儿撤离呼吸机困难，并增加长期的氧气需求。持续的肺部炎症增加BPD的风险，包括可以降低肺修复能力，抑制肺泡化进程及正常的血管发育。有研究显示，在早产儿，输血相关性免疫调节与炎症因子产生及输血后内皮细胞的免疫激活 有关[15]。在我们的研究中，我们首次研究了早期输血和晚期输血与BPD的相关性，观察到在首次输血时间偏早的患儿其BPD的发生率更高(P ＜0.05)，这可能是由于在生命早期早产儿肺部最易受损，而这一原因，可能是由于红细胞破坏引起的铁负荷及炎症因子的大量产生引起的[16]。此外，以往的研究发现，输血与ROP的发生有密切关系。Wang等[2]的研究发现，在超低出生体重儿中，生后30天内输血的次数与后期ROP的发生有密切的关系，其机制可能是氧化应激损伤。我们的研究亦发现早期输血组ROP的发生较晚期输血组明显升高(P＜0.05)，与文献报道一致。

研究显示，早产儿输血可增加NEC的风险[17]。输血后48小时内NEC的发生率明显提高，这可能是输血使氧合改变及肠系膜血流紊乱引起的。然而，Wallenstein等[18]回顾分析了2 889例早产儿中414例极低出生体重儿输血与NEC的相关性，却得出相反的结论。在我们的研究中，早期输血组NEC的发生率较晚期输血组稍高，但这种改变并无统计学意义(P ＞0.05)。总之，由于本研究中纳入的病例数偏少，且部分病例由于各种原因自动出院而失访，因此，仍需要进一步收集临床病例进行大样本的研究。

3.3 合理制定输血策略预防输血相关并发症

虽然输注红细胞是目前改善中、重度贫血的主要方法，但是由于输血可显著增加早产儿输血相关并发症的发生，尤其是早期输血与早产儿的BPD、ROP等并发症的发生密切相关，因此，预防贫血、减少输血更应当引起重视。研究发现，超低出生体重儿及超早产儿贫血的主要原因是医源性失血及早产儿贫血。医源性失血可以通过床旁无创血气分析、有计划地制定采血时间表及延迟脐带结扎等方法来改善[19]，而且早期使用促红细胞生成素不仅可以减少输血的次数，也可减少BPD的发生率[20]。此外，及时补充铁剂及使用更严格的输血指南也是减少输血可行的方法[6]。总之，严格掌握输血指征，减少早期输血及输血次数，可有效减少超低出生体重儿及超早产儿的输血相关并发症，有效提高生命质量。