溶剂对磺胺甲基嘧啶溶剂化合物形成的影响

2020-04-06张霞周玲尹秋响

化工学报 2020年2期

张霞，周玲，尹秋响

（1 中国石油化工股份有限公司大连石油化工研究院，辽宁大连116041； 2 化学工程联合国家重点实验室，天津大学化工学院，天津300072）

引言

溶剂和化合物分子形成溶剂化合物现象非常常见。Infantes 等[1]对剑桥结构数据库（CSD，版本5.26）进行的调查统计，结果表明数据库（101244 种单晶结构）中约6.5%（6558 种）的有机化合物晶体结构为水合物形式。Lee 等[2]通过对2009 年十大畅销小分子药物以及九种常见的非处方类药物的统计分析，发现大部分药物均存在溶剂化合物和多晶型现象，其中排名第一的畅销药阿托伐他汀钙目前已知具有高达41种溶剂化合物和多晶型。

从生产实践来说，筛选溶剂化合物是开发化学品生产操作过程的前提[3-5]，系统的溶剂化合物研究对结晶溶剂和晶型的筛选[6]、结晶工艺优化[7]、化学品的形态调控[8]、晶型纯度控制[9-10]、产品的理化性质的控制[11-13]及后续的工艺操作设计等方面具有重要的理论指导意义。科学研究方面，溶剂化合物的相关研究能够为深入理解超分子化学和晶体工程提供视角。类似于多晶型和药物共晶[14-17]，溶剂化合物晶体结构的研究能够发现晶体内部分子的循环堆积方式，更深入地理解分子构象变化和分子识别过程，为溶剂化合物的预测提供理论指导和研究思路。因此，对溶剂化合物的研究具有重要的理论意义和现实意义。

1 实验材料和方法

1.1 药品试剂与仪器

药品试剂：磺胺甲基嘧啶（SMZ）购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司（纯度99%）；N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙腈购于天津市江天化工技术有限公司，均为分析纯。

仪器：AL104 电子天平（Mettler Toledo），玻璃夹套式结晶器（75 ml,天津市易普佳科技有限公司）；磁力搅拌器（EMS-9A,天津欧诺仪器仪表有限公司），低温水浴(CKDC-2006,南京梵帝朗)，循环水式多用真空泵(SHB-IIIA，郑州长城科工贸有限公司)，热重分析仪（TGA/DSC, 1/SF, Mettler Toledo），扫描电镜(SEM，Hitachi X650)，粉末X 射线衍射仪（D/MAX 2500，Rigaku，Tokyo，Japan），傅里叶红外光谱仪（TENSOR27，Bruker（DE））。

1.2 磺胺甲基嘧啶溶剂化合物的筛选与制备

本文主要采用悬浮转化方法进行溶剂化合物的筛选与制备，具体步骤如下：将结晶器夹套两端连接低温水浴，然后开启并设定循环水浴于25℃下恒温；将一定量的溶剂加入结晶器中，在磁力搅拌速率为300 r/min 搅拌下恒温一段时间，缓慢向溶剂中加入过量的溶质；溶液悬浮转化12 h 后，将溶液降温至10℃，过滤并室温干燥得到晶体产品；然后对干燥后的晶体进行一系列表征。

1.3 磺胺甲基嘧啶溶剂化合物单晶的培养与解析

本文中磺胺甲基嘧啶及其溶剂化合物的单晶采用溶剂缓慢蒸发法培养。首先将过量的溶质分别加入一定量的溶剂中，配制成15℃下的饱和溶液；然后每种饱和溶液分别取10 ml 左右加入20 ml的小烧杯中；随后用扎有小孔的保鲜膜封住小烧杯，并将小烧杯放入预热好的30℃的烘箱中。待小烧杯中的晶体长出足够单晶衍射分析的尺寸时，取出进行单晶X射线衍射解析。

2 实验结果与讨论

2.1 磺胺甲基嘧啶溶剂化合物的筛选与表征分析

通过悬浮转化的方法，依次筛选与制备出磺胺甲基嘧啶在所使用17种溶剂中得到的产品，产品的PXRD 结果如图1 所示。图1 中磺胺甲基嘧啶在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜四种溶剂体系中得到的产品PXRD 谱图与所使用的磺胺甲基嘧啶PXRD 谱图不同。通过对比PXRD 及热重分析，发现磺胺甲基嘧啶与N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺形成了溶质与溶剂为1∶1 的溶剂化合物，且这两种溶剂化合物与文献报道[20]的结果一致。

由图2(a)可以得出，磺胺甲基嘧啶与N-甲基吡咯烷酮所形成的溶剂化合物脱溶剂温度为50～130℃，失重量为30.22%，但由于实验产品未完全干燥，失重量包含一部分表面溶剂，实际溶剂化合物中溶剂含量应略低于相应值。当SMZ 与NMP 两组分摩尔比为1∶1时，SMZ-NMP 溶剂化合物理论溶剂含量为27.28%，实验值与理论值相差不大。由图2(b)可以得出，磺胺甲基嘧啶与二甲基亚砜所形成的SMZ-DMSO 溶剂化合物脱溶剂温度为45～110℃，失重量为23.54%，此实验值与摩尔比为1∶1 的磺胺甲基嘧啶二甲基亚砜溶剂化合物的理论溶剂含量（22.82%）接近。根据以上分析，SMZ-DMF、SMZDMA、SMZ-NMP 和SMZ-DMSO 四种溶剂化合物中溶质与溶剂的摩尔比为1∶1，也称为单溶剂化合物。

图1 磺胺甲基嘧啶在筛选溶剂中所得产品的粉末XRD谱图Fig.1 XPRD patterns of products obtained from screening solvents

图2 磺胺甲基嘧啶溶剂化合物的TGA&DSC图Fig.2 TGA and DSC curves of SMZ solvates

图3 磺胺甲基嘧啶及溶剂化合物的SEM图Fig.3 SEM images of SMZ and SMZ solvates

由图3 中SEM 照片可知，SMZ 形成溶剂化合物后，晶体的形态变化均比较明显。SMZ 晶型Ⅱ为接近正方体的块状晶体；形成的SMZ-DMF 和SMZDMSO溶剂化合物均为片状晶体；SMZ-DMA 溶剂化合物为长的棒状晶习；SMZ-NMP 溶剂化合物为短粗的棒状晶体。

图4 不同SMZ溶剂化合物的FTIR图Fig.4 FTIR of different SMZ solvate

表1 溶剂性质及筛选所得到的晶型Table 1 Properties of used solvents and obtained forms

2.2 溶剂性质及筛选得到的晶型

根据Gu等[23]对溶剂按理化性质的分类，可知能与三种磺胺类物质形成溶剂化合物的四种溶剂（NMP、DMF、DMA 和DMSO）均属于同一类Group 6。而且，Group 6 中仅包括以上四种溶剂，因此磺胺类物质溶剂化合物的形成必然与溶剂的理化性质有关。

图5 研究中使用的一些溶剂的分子结构Fig.5 Molecular structures of some solvents used for solvates investigated herein

表2 磺胺甲基嘧啶晶型Ⅱ和三种溶剂化合物的单晶结构数据Table 2 Crystallographic data for SMZ form Ⅱand SMZ solvates（SMZ-DMF，SMZ-DMA and SMZ-NMP）

根据之前的研究[19]，溶剂的氢键供体能力α和受体能力β可以在一定程度上反映溶质与溶剂间氢键能力的大小，极化度π*可以评估溶质与溶剂间范德华力的大小。如表1 中所示，对于能形成溶剂化合物的四种溶剂其α值均趋于零，同时它们的β和π*值都很大。同时，对于那些α值不趋于零、β和π*值低于70的溶剂，得到的晶体均为磺胺甲基嘧啶稳定晶型Ⅱ。根据甲酰胺和乙腈的溶剂性质，可知仅具有较大的π*值也不能形成相应的溶剂化合物。由于磺胺甲基嘧啶含有两种氢键供体基团氨基(—NH2)和亚氨基(—NH—)，而能形成溶剂化合物的四种溶剂关键在于它们均具有较高的受体能力。因此，可以推测磺胺甲基嘧啶形成溶剂化合物主要是通过溶质与溶剂间的氢键相互作用进行分子自组装，溶剂的氢键受体能力的增加有利于磺胺甲基嘧啶氢键溶剂化合物的形成。

2.3 磺胺甲基嘧啶溶剂化合物的晶体结构分析

SMZ 晶型Ⅱ、SMZ-DMF、SMZ-DMA 和SMZNMP 溶剂化合物单晶结构数据如表2 中所示，其中SMZ 晶型Ⅱ属于正交晶系，空间群为Pn21a。而SMZ-DMF、SMZ-DMA 和SMZ-NMP 三种溶剂化物均属于三斜晶系，空间群为P1ˉ，溶质与溶剂的化学计量比均为1∶1，结果与由热重分析失重量计算的一致。

根据Matzger 等[24]的研究，一般物质形成溶剂化合物主要有两种结构方面的推动力：一种情况是主体分子本身的堆积排布有许多空隙，溶剂的进入能够降低空隙率，提高堆积效率[25]；另一种情况是物质本身具有潜在的分子间相互作用基团，例如能够形成氢键的基团[26]，分子本身的这些基团不能完全相互匹配，外来溶剂的进入可以形成更强更稳定的分子间相互作用。也有一些物质同时包含这两种驱动力，这种情况主要是通过静电力和范德华相互作用共同降低了晶体的自由能[27-28]。第一种推动力主要来自一些分子体积小、进入晶格比较容易的溶剂；而具有第二种推动力的溶剂筛选的主要原则是依赖于溶剂的基团。

堆积效率主要根据堆积系数Ck进行判断，计算公式如下[29-30]

其中，Z为晶胞中的分子数；V(mol)晶胞中分子的体积，V(cell)为晶胞的体积。

据单晶结构数据，计算得到磺胺甲基嘧啶及它的溶剂化合物堆积系数如图6中所示。对于磺胺甲基嘧啶和其三个溶剂化合物，堆积系数最高的为SMZ-NMP 溶剂化合物，堆积系数最低的为SMZDMF 溶剂化合物。也就是说，形成溶剂化合物后相比于SMZ 的稳定晶型Ⅱ，它们的堆积效率并不是全部增大。因此，这种物质的溶剂化合物形成的原因不是由于溶剂分子填充于晶格中的空腔中，应该是由于溶质分子与溶剂分子间的氢键相互作用导致形成氢键溶剂化合物。

图6 SMZ晶型Ⅱ和它们相应的溶剂化合物的堆积系数Fig.6 Packing coefficients of SMZ form Ⅱand its solvates

2.4 晶体中分子堆积结构分析

对比图7 发现，SMZ 晶型Ⅱ、SMZ-DMF、SMZDMA 和SMZ-NMP 溶剂化合物的四种结构中均形成一维的椅子形氢键网络（1D）,且SMZ-DMF 、SMZ-DMA 和SMZ-NMP 三种溶剂化合物溶质SMZ分子堆积形式与SMZ 晶型Ⅱ中分子的堆积形式几乎相同。首先两个SMZ 分子通过N—H…N 氢键形成二聚体的形式；其次，SMZ 分子中磺酰基的氧原子与相邻SMZ 分子氨基中的氢原子形成N—H…O氢键。对于SMZ-DMF、SMZ-DMA 和SMZ-NMP 三种溶剂化合物，除了SMZ 分子间形成的氢键网络，SMZ 分子氨基中另一个氢原子与溶剂分子的氧原子相连形成分子间N—H…O 氢键。不同晶型中氢键键长如表3所示，由数据可知，SMZ 分子与溶剂分子间N—H…O氢键键长小于SMZ分子间的N—H…N和N—H…O 氢键键长。由以上已知晶体结构的分析，溶质分子与溶剂分子间的氢键的确为SMZ 与上述四种溶剂形成溶剂化合物的主要推动力。