乳腺分泌性癌临床病理学和遗传学特征分析

刘 颖，田春桃，郭海龙

(1.河南科技大学附属三门峡市中心医院病理科，河南 三门峡 472000；2.河南科技大学附属三门峡市中心医院肿瘤科，河南 三门峡 472000；3.乐陵市人民医院病理科，山东 乐陵 253600)

乳腺分泌性癌(breast secretory carcinoma, BSC)是一种罕见的乳腺恶性肿瘤，发病率仅占乳腺癌的0.03%。目前不被临床、病理医生广泛认识，极易误诊。和其他类型的乳腺癌相比，BSC具有独特的临床病理学特征和较好的预后。因此，正确诊断BSC，对于患者治疗方案的选择和预后的评估，具有重要的指导意义[1]。本文报道6例BSC，分析其临床病理学特征和遗传学特征，复习相关文献，旨在提高临床、病理医生对BSC的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析河南科技大学附属三门峡市中心医院病理科和乐陵市人民医院病理科2010年1月至2020年6月存档乳腺病变标本，参照乳腺肿瘤WHO分类第5版诊断标准[1]，共检出6例BSC。患者均为女性，年龄17～56岁，中位年龄39岁。临床病理资料见表1。

表1 6例BSC患者临床病理资料

1.2 方法手术切除乳腺肿瘤标本均经质量分数4%中性多聚甲醛固定，梯度酒精脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，常规HE染色，光学显微镜观察。选取有代表性蜡块，作连续切片，分别行免疫组化染色和ETV6-NTRK基因融合检测。

免疫组化染色采用EnVision二步法，DAB显色。所用一抗包括：CD117、CK5/6、CK7、ER、GATA3、GCDFP15、HER-2、Ki-67、Mammaglobin、PR、S100。所用一抗、检测试剂盒、DAB显色液均购自福州迈新生物技术有限公司。检测按说明书进行，以PBS代替一抗作为阴性对照，以已知阳性组织作为阳性对照。

ETV6-NTRK3基因融合检测采用RT-PCR，由厦门艾德生物医药科技股份有限公司完成。

2 结果

2.1 巨检6例BSC均为单发的结节状肿物，界限清，无包膜。肿瘤直径1.2～2.6 cm，中位直径1.9 cm。切面灰白、灰黄色，质硬，局部可见微小囊腔。

2.2 镜检6例BSC形态学特征大致相同。低倍镜下可见，肿瘤和乳腺组织间界限清，呈膨胀性生长。肿瘤细胞排列成实性巢、微囊和腺管状结构。部分囊腔和腺管状相互结构融合，形成蜂窝状结构。囊内可见甲状腺胶质样分泌物和吸收空泡，类似甲状腺滤泡。高倍镜下可见，肿瘤细胞大小一致，轻-中度异型。细胞质丰富，淡红染或透明。细胞核圆形、卵圆形。染色质均匀，核仁不明显，核分裂相罕见。6例肿瘤均未见出血和坏死。间质为致密的胶原，可有多少不等的淋巴细胞浸润。见图1。

2.3 免疫表型6例肿瘤均弥漫高表达CK7、Mammaglobin、S100和GATA3。2例弱表达ER、PR，其余4例阴性。5例HER-2阴性；1例可疑阳性，FISH检测结果显示无HER-2基因扩增。其他标志物，CD117(3/6)、CK5/6(4/6)、GCDFP15(1/6)以不同的阳性程度表达于各自的病例中。Ki-67增殖指数5%～15%。见图1。

2.4 遗传学检测3例肿瘤行RT-PCR检测ETV6-NTRK基因融合，均为阳性。见图1。

图1 BSC的临床病理学、免疫表型及遗传学特征

2.5 随访随访时间4～51个月，中位随访时间25个月，6例患者均存活。1例患者27个月后胸壁出现复发灶，其他患者未见复发、转移。

3 讨论

BSC是一种罕见的特殊类型浸润性乳腺癌。1966年McDivitt和Stewart首次报道该肿瘤，因患者是儿童和青少年(年龄3～15岁)，当时命名为幼年性乳腺癌[2]。后来研究发现，该肿瘤也可发生于成人，因此根据组织学特征更名为分泌性癌[3]。

临床上，BSC通常表现为缓慢生长的无痛性肿物，质硬，可移动。左、右侧乳腺均可发生，发病机会均等。成人患者肿瘤主要发生于乳腺外上象限，年轻患者主要发生于乳晕下。发生于乳晕下者，可有乳头溢液[4]。BSC可发生于任何年龄，主要发生于成人，平均年龄48岁。国内报道[5]最小患者为3岁女孩。主要发生于女性，男女发病率之比为1:6[6]。

大体检查，BSC为界限清楚的实性质硬结节，无包膜，切面灰白灰黄色。肿瘤直径0.5～16.0 cm，平均2.0 cm[1,7]。镜下，肿瘤显示微囊、小管、实性、乳头4种生长方式。微囊性结构的囊腔内可见红染分泌物，类似甲状腺滤泡。肿瘤细胞多角形，胞质红染或呈空泡状。细胞核圆形、卵圆形，轻-中度异型。核分裂相罕见。肿瘤分级多为1、2级，3级极为罕见。可见原位癌的成分，通常为筛状或实性结构。间质为硬化的胶原[1]。Shui等[8]报道1例BSC，肿瘤主要是乳头状结构，仅见少许微囊和小管状结构。肿瘤细胞弥漫高表达CEA、S100、Mammaglobin。多数肿瘤表达CK5/6和EGFR。GATA3、CD117、CK8/18也可表达。肿瘤通常是三阴性，部分肿瘤可有ER、PR弱表达。Ki-67增殖指数常<20%[1]。Harrison等[9]报道，NRKpan是BSC较敏感和特异的标记物，其免疫组化染色有助于BSC的诊断。BSC存在特征性的t(12；15)基因易位，产生融合基因ETV6-NTRK3。该融合基因也可见于乳腺外的分泌性癌、先天性纤维肉瘤、先天性中胚叶肾瘤中，不见于其他类型的乳腺癌[10-11]。

BSC的诊断主要根据其特临床病理特征(4种结构、细胞内外黏液、轻-中度异型细胞和硬化性间质)、免疫表型(S100和NRKpan阳性)和遗传学改变(融合基因ETV6-NTRK3)。BSC需要和腺泡细胞癌、极向翻转的高细胞癌、富于脂质的癌、黏液癌等鉴别。依靠肿瘤的免疫表型和分子检测可以和上述肿瘤鉴别[12]。

BSC表现为惰性临床进展过程，预后较好，特别是儿童和青少年患者。5 a和10 a的生存率分别为94%和91%[1]。30%的病例可有腋窝淋巴结转移，超过3个淋巴结转移，提示预后不好[4,13-14]。由于BSC极为罕见，目前尚无统一的治疗方案。手术切除是首选的治疗方式，根据患者的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移情况，确定不同的手术方式[15]。对于儿童和青少年患者，术后不提倡放疗。对于成人患者，术后放疗要严格控制。目前未见从新辅助化疗获益的报道[4,16]。由于BSC存在t(12；15)、(p13；q25)的平衡易位，有文献[17]报道原肌球蛋白激酶抑制剂具有潜在的治疗作用。