基于数据挖掘探讨卢雯平教授治疗三阴性乳腺癌用药经验＊

崔永佳，左 曦，卢雯平

（中国中医科学院广安门医院肿瘤科 北京 100053）

三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer,TNBC）是指雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor,PR）、人表皮生长因子2受体（Human epidermal growth factor 2 receptor，Her-2）均未表达的一类乳腺癌，约占所有乳腺癌12%-17%[1]，具有发病年轻化、侵袭性高、复发转移风险高、总生存期短的特点[2,3]。目前，由于TNBC 缺少分子靶点，对内分泌或者靶向治疗不敏感，化疗是较为推荐的TNBC治疗手段，以紫杉类、蒽环类、铂类药多用[4]，但完成放化疗的TNBC 患者无标准的维持治疗方案，处于临床治疗的“空档期”。目前，卡培他滨在TNBC 维持治疗中研究较多，但患者对其耐受性较差[5,6]。而中医药可提高3 年无病生存率、改善放化疗副作用且无不良反应，卢雯平等[7]的一项前瞻性队列研究显示，中药治疗可改善TNBC 的3 年无病生存率及放化疗引起的化疗脑、麻木等。本研究依托于中医药对三阴性乳腺癌患者术后复发转移的干预研究（D161100005116005）课题，该课题纳入 2016 年 12 月-2017 年 6 月完成西医规范化治疗的TNBC 患者，随访3 年，其中复发转移10例，3年无病生存率为90.74%。卢雯平教授，名老中医传承博士后，主任医师，博士生导师，师从朴炳奎、孙桂芝教授，从事中医/中西医结合肿瘤临床工作20 余年，以朴老、孙老的核心学术经验为指导，在乳腺癌的临床治疗中取得较好的效果。为更好总结卢雯平教授治疗TNBC临床用药经验，使得临床治疗TNBC专病有专方，提高卫生经济学效益，本研究运用中国中医科学院中医药信息研究所研发的“古今医案云平台V2.2.2”对该课题组未复发转移患者初次就诊用药进行客观统计分析，在最大限度保留临床TNBC 原始治疗数据之时，同时避免主观误差，客观分析其用药规律，总结核心处方及辨治思路，以期更好地指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 数据来源

2016年6月-2017年12月期间就诊于中国中医科学院广安门医院肿瘤科门诊的TNBC患者。

1.2 诊断标准

TNBC 诊断标准参考《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019版）》[8]，包括：浸润癌的大小、组织学类型、组织学分级、有无脉管侵犯、有无合并原位癌、病灶切缘情况、淋巴结转移情况；免疫组化诊断标准参考《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南（2015 版）》[9]和《人表皮生长因子受体2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2016版）》[10]：ER/PR 阴性：在阳性、阴性对照染色良好下，存在＜1%的肿瘤细胞核呈现不同程度染色或完全无染色；Her-2阴性：IHC（+）或IHC（-）；HER-2/CEP17 比值 ＜ 2.0 且平均HER-2 拷贝数/细胞＜4.0。

1.3 纳入标准与排除标准

纳入标准：①年龄18-75岁的女性患者；②有明确病理诊断Ⅱ-Ⅲ期的TNBC，且经西医规范化治疗完成放化疗的患者；③随访3年未复发转移患者的医案；④医案数据完整，包括一般资料、基本病情、治疗经过、主诉、症状、辨证、处方、剂量等。

排除标准：①重复医案；②合并有严重器官衰竭患者医案；③复诊患者的医案。

1.4 数据录入与核对

将符合纳入标准的医案信息完整录入古今医案云平台V2.2.2，建立“三阴性乳腺癌”标准化数据库，所有录入信息由双人核对，确保数据的准确性。

1.5 中药名称规范

在“三阴性乳腺癌”数据库中，通过古今医案云平台V2.2.2 中“执行标准化”对处方药物进行规范，根据2020 年版《中华人民共和国药典》[11]，对中药名称进行统一规范化处理，如“炙黄芪”规范为“黄芪”，“炒白术”规范为“白术”，“炙南星”规范为“制天南星”等。

1.6 数据分析

采用“古今医案云平台V2.2.2”中的数据分析与挖掘模块，对TNBC 处方数据进行挖掘，主要对中药使用频次、四气五味及归经、药物关联、聚类分析、核心处方等方面挖掘分析，从而实现分析以频次、四气五味、归经、药物关联等为主的显性规律，总结卢雯平教授治TNBC 基本思路隐形规律，为指导临床治疗、中药配伍提供相关依据。

表1 患者一般资料

表2 患者体质分布情况

2 结果

2.1 一般资料

共纳入108例初诊患者处方，均为女性患者，年龄范围26-72岁，平均（47.05±9.09）岁，分析乳腺癌家族史、肿瘤大小、组织学分级、脉管瘤栓、淋巴结转移、Ki-67表达、临床分期、体质分布情况（表1、表2）。

2.2 用药频次统计

对108 首处方药物利用“数据挖掘分析-用药-频次统计”模块，分析高频药物，结果显示，治疗TNBC 共涉及中药161 味，频次共计2208 次，频次按照从高到低排名前15位中药依次为黄芪、白花蛇舌草、桔梗、山慈菇、白术、皂角刺、青皮、川芎、枸杞子、炒酸枣仁、全蝎、麦冬、陈皮、莪术、丹参，统计频次＞20的中药共有33味（表3）。

表3 治疗TNBC高频药物（频次 ＞20）

2.3 四气五味与归经

对108 首处方药物利用“数据挖掘分析-用药-中药属性”模块，分析四气五味及归经，结果显示，四气以温性最多，频次为585次，其次是平、寒、微寒、微温、凉，频次分别为 529 次、356 次、261 次、157 次、151 次；五味以甘味最多，频次为1033次，其次为苦、辛、微苦、咸、微辛、酸，频次分别为 967 次、756 次、96 次、89 次、88 次、70 次；归经以肝经最多，频次为 1052 次，其次为肺、脾、胃、心、肾经，频次分别为 768 次、696 次、612次、513次、397次（图1-3）。

2.4 关联规则分析

对108 首处方利用“数据挖掘分析-用药-关联分析”模块，分析常用药对，设置支持度、置信度分别为0.2、0.8，支持度表示同时出现A 和B 药物占所有药物的比例，置信度表示包含A 药物中同时包含B 药物的比例，提升度表示包含A 药物中同时包含B 药物的比例与包含B 药物的比例的比值，反映了A 药物与B 药物的相关性，提升度＞1且越高表明相关性越高，选择共同出现频次＞50（表4）。

图1 108首处方四气雷达图

图2 108首处方五味雷达图

图3 108首处方归经雷达图

图4 前8味中药聚类分析

图5 161味中药治疗TNBC核心药物网络

2.5 聚类分析

对前8 味高频药物利用“数据挖掘分析-多维分析-聚类分析”模块分析，分析高频用药潜在分类，结合中医肿瘤知识，认为聚为2 类较为合适，聚1 类药物较多，又可分为两组，a 组有皂角刺，山慈菇，桔梗，白花蛇舌草，b 组有黄芪，白术；聚2 类：青皮，川芎（图4）。

2.6 复杂网络分析

对108 首处方，161 味中药利用“数据挖掘分析-多维分析-复杂网络分析”分析，设置边权重＞80，提取治疗TNBC 核心药物，得到核心处方，由黄芪、白术、山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草、桔梗、麦冬、青皮、陈皮、川芎、枸杞子、炒酸枣仁、全蝎13 味中药组成该处方（图5）。

3 讨论

TNBC 属“乳岩”“乳石痈”等范畴，病之本在虚，当责肝脾肾，病之标在痰、瘀、毒。陈实功《外科正宗》言“忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得志者，致经络痞，聚结成核，故生乳岩”。《外科大成》中记载“乳头属厥阴肝经，乳房属足阳明胃经”。肝主疏泄，调畅气血，调和脾胃升降，脾主运化，主统血，以升为顺，共主水谷津液疏布及气血化生运行。生理相依，病理相及，郁怒伤肝，肝失条达，气血瘀滞，反而克脾，思虑伤脾，脾失健运，水谷不能化津反聚为痰，痰随气走，流窜经络，痰瘀阻络，结聚成核，日久化毒，痰、瘀、毒互结，发为乳岩。

表4 药物关联分析

3.1 用药规律分析

3.1.1 肝脾肾同调，心肺者并安

卢雯平认为肝脾肾功能失调是TNBC 发生、发展的重要病机，其中医治疗应当从肝脾肾三脏调节，辨其虚实标本，同时以蒽环类和紫杉类为基础的化疗对心脏造成一定损伤，TNBC 易发生肺、脑转移[2]故在TNBC 维持治疗阶段应当肝脾肾同调，心肺者并安。本研究中高频用药中有黄芪、桔梗、白术、青皮、川芎、枸杞子、炒酸枣仁、陈皮、莪术、丹参、麦冬等，归经统计分析显示，排名前6 位依次为肝、肺、脾、胃、心、肾。可知，卢教授临床治疗TNBC 擅用黄芪、白术益气健脾，配陈皮以理气，张锡纯认为“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，听肝木之自理”，3药合用复脾升胃降，脾气升，胃气降，气机升降之枢纽有序，既化生气血，以养肝体，又复中焦气之升降，肝气畅达。炒酸枣仁、川芎、青皮、枸杞子、莪术，入肝肾经，肝体阴而用阳，调气活血以疏肝，滋补肝肾以柔肝，肝之阴阳并调，诸药配合以疏肝健脾益肾。除此之外，还用桔梗、丹参、麦冬，宣肺润肺，活血养心，在疏肝健脾益肾基础上，兼顾心肺脑，顾护未受邪之地。

3.1.2 重用甘温以补虚，散结解毒以治标

卢雯平教授认为，TNBC 不同于其他类型乳腺癌，本虚程度更重，扶正祛邪，更应侧重于扶正，兼顾祛邪。本研究四气五味统计分析中，气味排名第1 分别为温、甘，甘温益气以补虚，并且在聚类分析中，聚1类显示黄芪、白术补益正气为基，且擅用甘温之炙黄芪、炒白术，最大剂量达60 g、50 g，《景岳全书》言“黄芪，味甘气平，气味俱轻，升多降少，阳中微阴。生者微凉，可治痈疽。蜜炙性温，能补虚损”，“白术，味甘辛，气温，气味俱厚，可升可降，阳中有阴，气中有血。其性温燥，故能益气和中，补阳生血，暖胃消谷，益津液，长肌肉，助精神，实脾胃，止呕逆，补劳倦”。炙黄芪、炒白术相须为用，脾胃虚以补之，气血虚以化之，以补诸虚之不足。

在重用甘温补虚之时，并用散结解毒之品以治标，扶正不助邪，祛邪不伤正。TNBC 具有高度侵袭性、易发生肝肺脑转移等特点，中医认为邪毒所致，卢雯平教授认为在扶正的同时，应用小剂量清热解毒化痰之品，既可祛毒，又不伤及正气，相辅相成。聚1 类中尚用皂角刺，山慈菇，白花蛇舌草之品，散结解毒，伍以桔梗宣肺化痰，聚2 类中用青皮，川芎行气疏肝，以助散结之力。关联分析中发现潜在药对，多以清热解毒，化痰散结为主，常用药对山慈菇-桔梗、白花蛇舌草-桔梗、黄芪-白花蛇舌草、白花蛇舌草-山慈菇、黄芪-桔梗、山慈菇-皂角刺。

3.2 核心处方及治病思路

经复杂网络分析得出核心处方由黄芪、白术、山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草、桔梗、麦冬、青皮、陈皮、川芎、枸杞子、炒酸枣仁、全蝎13 味中药组成。以甘、温之炙黄芪、炒白术健脾，在补益之时，不忘祛邪，以山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草清热、解毒、散结，以麦冬、青皮、陈皮、桔梗宣肺、润肺、祛痰，川芎、枸杞子、炒酸枣仁养阴安神、活血疏肝，全蝎入脑祛痰通络，诸药配伍，肝脾肾同调，痰瘀毒并治，心肺者并安，和其阴阳。若患者失眠、多梦者，常用炒酸枣仁、知母、川芎养阴安神，若术后患肢肿胀，常用桑枝、鸡血藤、桂枝活血消肿，若化疗伤及气血，常用阿胶、鹿角胶、龟甲胶补益气血，若化疗后恶心呕吐，常用竹茹、橘皮、法半夏和胃降逆止呕，若见患者潮热、盗汗、情绪波动大，常用生地、浮小麦、白芍养阴敛汗。对于处方超过24 味中药的患者，卢教授常常嘱咐其2天服用一副中药，以免祛邪太过，伤及正气。

该处方体现了卢雯平教授治疗TNBC 基本思路，以“虚、痰、瘀、毒”为基本病机，虚实并见，本虚见于正气不足，脾肾亏虚，标实见于痰结、瘀血、癌毒，以“辨证-辨病-辨体质”为纲，以“定位-定性-发于机先”为目，扶正不助邪，祛邪不伤正。TNBC 患者经历手术、放化疗等治疗之后，多面临无证可辨，辨证不一等问题，故辨证多常常采取定位、定性、发于机先三步。定位、定性、发于机先三步是我们依据方药中教授“辨证五步法”简化而来[12,13]。定位即据脏腑经络学说及疾病在机体所表现出特点确定乳腺癌的病位所在，卢雯平教授认为TNBC 的病位在肝脾肾，本研究中用药频率统计分析，临床治疗TNBC 多用黄芪、白术、川芎、枸杞子、炒酸枣仁等药，疏肝健脾益肾。定性即对疾病本身的性质准确定性，以明确各病变的内在联系。卢雯平教授认为虚痰瘀毒互结是肿瘤形成的基本病机，肝脾肾功能失调，肝气郁结，气滞血瘀，肝气横逆，脾虚湿蕴，日久生痰，痰瘀互结，化生癌毒。本研究统计用药频率，其中排名前20 位中，多用黄芪、白术、白花蛇舌草、皂角刺、山慈菇、桔梗、川芎、青皮等药，以健脾益气、清热解毒、化痰散结为主。发于机先，即是某一脏腑未病之前适当予一定的干预以防止其病变。“五脏受气于其所生，传之于其所胜，气舍于其所生，死于其所不胜”，卢雯平教授认为某一脏器有病，必然影响到其他脏腑，因此，在治疗时，不仅要考虑本脏腑，也要依据相生、相克、相乘、相侮的关系，考虑到相应的脏腑，此谓“发于机先”。TNBC 发生肺转移的风险最高，用药多用桔梗、麦冬等药，且在归经统计中显示肺经排名第2，故多在复发转移之前先调理肺的宣发肃降功能，以降低转移风险。由定位、定性及发于机先三步，可知TNBC 病之本在肝脾肾功能失调，病之标在痰、瘀、毒，多易发生肺、肝、脑转移，治病求本，亦兼顾发于机先，先安未受邪之地。辨病，结合现代西医检查，可以从其肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移等方面更精准地认识不同患者预后情况，辨别祛邪与扶正的偏重，指导中医用药。辨体质，体质乃是在先天遗传基础上后天影响所形成的固有特性，个人的体质不同，影响着机体对某些致病因子的易感性及疾病的发展预后。“邪气伤人，多从禀体而化”，“人感受邪气虽一，因其形藏不同，或从寒化，或从热化，或从虚化，或从实化”，可见，即使感受同一邪气，“形藏”不同，其疾病发展预后均不同。本研究中气虚、气郁质患者最多，与既往研究乳腺癌体质类型相符[14，15]，常用黄芪、白术、青皮、川芎、枸杞子等药，补气健脾、疏肝柔肝。在TNBC 维持治疗期因证型尚未统一，不局限于证型，而是以辨病-辨体质为主，结合“定位-定性-发于机先”三步，调和阴阳，维持“土壤”（机体内环境）稳态，防止“种子”（癌细胞）复发转移，从而提高TNBC患者3年无病生存率[16-18]。

4 结语

借助“古今医案云平台V2.2.2”对处方挖掘分析得出卢雯平教授治疗TNBC 用药特点，与专家讨论，大体符合卢雯平教授治疗TNBC 用药规律，基本能体现其临床治疗思路。从客观数据资料出发，挖掘用药规律，总结治病经验，可为临床治疗TNBC 提供一定参考。但由于本次纳入病例数较少，且仅纳入病理Ⅱ-Ⅲ期、西医规范化治疗后的TNBC 患者，仅是对卢雯平教授治疗TNBC 经验的初步探索，日后可在本研究基础上进一步完善。