复发性流产和反复种植失败生殖免疫学研究进展

【中图分类号】R56   【文献标识码】A    【文章编号】1672-3783（2020）02-0274-02

随着生活水平不断提高及辅助生殖技术的快速发展，作为妊娠及辅助生殖技术的并发症，复发性流产（RSA）及反复种植失败（RIF）逐渐成为国际广泛重视的生殖健康问题之一。

1 RSA和RIF定义

目前，国内外RSA及RIF的诊断尚不能统一。对于RSA，我国大多数专家认为2次或2次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为RSA [1]。对于RIF，大多数学者认为经历移植3次及3次以上优质胚胎或多次移植胚胎数量共计≥10枚依然未能获得临床妊娠。

2 RSA/RIF病因及分型

RSA病因多种多样，包括父母双方和/或胚胎染色体异常、生殖道畸形、感染、免疫等。除了不存在争议的染色体因素及解剖异常外，而其他所能归类的病因多为混合异常。它们可能互为因果，其中又以免疫异常为主。生殖免疫研究表明，排除染色体和解剖异常的RSA/RIF半数以上与免疫功能紊乱有关。其大致可分为自身免疫异常型及同种免疫异常型两种。

2.1 自身免疫异常型

2.1.1 抗磷脂抗体是针对磷脂及其结合蛋白成分产生的自身抗体，主要包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗磷脂酸抗体等。各种磷脂为形成机体细胞膜的主要成分，正常生理状态不被机体的免疫系统识别。在病理状态下，磷脂的极性端暴露到细胞外表面，刺激机体产生抗磷脂抗体。其致病机理可能为：（1）损伤内皮细胞，引起胎盘血管栓塞，从而导致RSA/RIF;（2）抑制滋养细胞分化及子宫胎盘发育从而导致妊娠失败;（3）直接具有胚胎毒性作用导致不孕/RSA/RIF。

2.1.2 抗核抗体（ANA）是一组抗细胞核内DNA、RNA、蛋白或此类物质的分子复合物的总称。其致病机制在于：ANA与抗原产生的免疫复合物可沉并损伤蜕膜血管，影响胎盘发育，导致流产;ANA与RNA相关抗原结合可引起RNA转录的障碍，影响DNA复制，干扰细胞分裂，影响胚胎的生长发育，而导致RSA/RIF.

2.1.3 其他与RSA/RIF相关的自身抗体 自然流产女性的抗子宫内膜抗体、抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗透明带抗体及甲状腺自身抗体阳性率明显升高。

2.2 同种免疫异常型

对于母体而言胎儿是一种特殊的同种半异体移植物，母体之所以不会排斥胎儿，是因为母胎界面通过母方来源的免疫细胞和胎儿来源的绒毛膜外滋养细胞以及其他间质细胞，产生各种细胞因子，形成有利于维持正常妊娠的免疫微环境，如果免疫微环境失调则会导致RSA/RIF的发生。

2.2.1 封闭抗体即抗丈夫淋巴细胞抗体。正常妊娠时母体对胎儿父系抗原识别，产生相应的保护性抗体即封闭抗体。有研究通过检测反复自然流产和正常孕妇血清中的封闭抗体，反复自然流产患者阴性率明显高于正常孕妇。

2.2.2 T辅助细胞根据其分泌的因子类型而划分，Th1型细胞主要分泌白介素-2等细胞因子，介导机体细胞免疫和炎症反应，对胚胎有免疫损伤作用;Th2型细胞分泌白介素-4等细胞因子，主要介导机体B细胞增殖、抗体产生和同种免疫耐受状态的维持，对胚胎起免疫保护作用。Th1型免疫被系统抑制;Th2型细胞因子在母胎界面优势表达，有利于妊娠维持。随着对Th细胞的进一步探索，研究发现调节性T细胞（Treg）和Th17细胞并参与相应的免疫应答反应。其中Treg细胞是一个具有免疫应答负调节功能的 CD4+T淋巴细胞亚群，对机体维持外周T细胞内环境稳定和免疫耐受状态起着重要作用。

2.2.3 自然杀伤（NK）细胞是一类具有自发细胞毒活性的淋巴细胞，除具有杀伤靶细胞的功能外，还有重要的免疫调节作用。蜕膜中NK细胞含量丰富，可促进滋养细胞生长，使滋养细胞侵入子宫肌层的深度受限，还可清除异常的胎盘细胞。根据其抗原不同分为两类：一类为CD56 +CD16-，约占90%，对胚胎起免疫防护作用; 另一类为CD56+CD16+，约占10%，具有免疫排异作用。

3 治疗

因为免疫相关的RSA/RIF分类较多，需要根据患者的免疫功能紊乱类型进行有针对性的治疗。

3.1 自身免疫异常型

自身免疫异常RSA/RIF的治疗主要有两方面：一是抑制免疫反应，常用药物为糖皮质激素（泼尼松等）和免疫球蛋白;二是预防血栓形成，如阿司匹林和（或）肝素抗凝治疗。糖皮质激素抑制抗体的产生，尤其对于自身抗体阳性，无高凝状态或有出血倾向的患者可以使用。但长期服用糖皮质激素，妊娠期发生糖尿病、早产和感染的风险增加。免疫球蛋白含有抗胎盘滋养层抗原的独特性抗体，静脉注射免疫球蛋白治疗RSA/RIF的作用机制尚不清楚，可能与其弥补RSA/RIF保护性抗体的不足，同时与NK细胞受体结合封闭其杀伤功能关，其主要副作用是头痛、过敏反应，但不增加早产的风险。阿司匹林和肝素的主要作用机制是抗凝特性，肝素有免疫调节的特性，而阿司匹林可减少血小板聚集。长期使用肝素可出现骨质疏松和血小板减少的副作用，应补充钙剂和维生素D。

3.2 固有免疫异常型

针对封闭抗体阴性的RSA/RIF患者进行主动免疫治疗即细胞免疫治疗（LIT）。然而目前对LIT的有效性尚存在争议。2016年RSA诊治共识中指出，虽然目前对LIT治疗仍有较大争议，但仍有临床实践证明，免疫治疗对防治早期RSA/RIF有一定疗效 [2]。

综上所述，免疫因素在RSA/RIF患者中可能有一定作用，但其作用的机制及我们临床治疗中的干预措施如何并无定论，因此，在未来我们需要更多、更大量的研究来确定其机制及作用。

参考文献

[1] 谢幸，茍文丽. 妇产科学[M].8 版. 北京：人民卫生出版社， 2013：3-8.

[2] 中华医学会妇产科学分会产科学组. 复发性流产诊治的专家共识. 中华妇产科杂志，2016，51（1）：3-9.

作者简介：

以善佳（1984-），女，回族，广西，硕士研究生，主治医师，研究方向：生殖医学、妇产科教学。

基金项目：

广西壮族自治区卫生和计划生育委员会自筹经费科研课题《免疫凝血相关复发性流产和反复种植失败患者生育治疗的全程管理》（编号：Z20170859）