益生菌辅助治疗肝硬化继发细菌性腹膜炎的临床研究

赵伟 赵同寅

[摘要] 目的 探討益生菌辅助常规抗生素方案治疗肝硬化继发细菌性腹膜炎的临床效果。 方法 选取武警保定支队卫生队和武警上海总队执勤第六支队卫生队2015年9月～2017年6月收治肝硬化继发细菌性腹膜炎患者98例，随机分为对照组和观察组，每组49例，对照组采用常规抗生素治疗，观察组在对照组基础上加用双歧杆菌四联活菌片治疗，观察两组近期疗效和治疗前后相关实验室指标水平。 结果 观察组治疗总有效率显著高于对照组（P<0.05）;治疗后观察组D-乳酸、EU及DAO水平均显著低于对照组（P<0.05）;治疗后观察组IL-6、IL-8、TNF-α水平均显著低于对照组（P<0.05）。 结论 在肝硬化继发细菌性腹膜炎治疗中，应用益生菌辅助常规抗生素方案，近期疗效显著，能有效改善患者肠黏膜屏障功能，抑制炎症反应水平，值得推广。

[关键词] 肝硬化;细菌性腹膜炎;益生菌;肠黏膜屏障功能;炎性因子

[中图分类号] R575.2;R572.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）04-0101-03

Clinical study of probiotics in adjuvant treatment of bacterial peritonitis secondary to cirrhosis

ZHAO Wei1   ZHAO Tongyin2

1.Medical Team of Baoding Armed Police Division， Baoding   071000， China; 2.Medical Team of the Sixth On-duty Division of Shanghai Armed Police Corps， Xuancheng   200041， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of probiotics as an adjuvant to the conventional antibiotic regimen in the treatment of bacterial peritonitis secondary to cirrhosis. Methods Ninety-eight patients with bacterial peritonitis secondary to cirrhosis who were admitted from September 2015 to June 2017 in Medical Team of Baoding Anred Police Division and Medical Team of the Sixth On-duty Division of Shanghai Armed Police Corps were enrolled. Patients were randomly divided into the control group and the observation group， with 49 patients in each group. The control group were treated with conventional antibiotics. The observation group were treated with Bifidobacterium tetravaccine tablets（Live） plus conventional antibiotics. Short-term efficacy and relevant laboratory indicators before and after treatment of the two groups were observed. Results The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of D-lactic acid， EU and DAO in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. The levels of IL-8 and TNF-α were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. Conclusion In the treatment of bacterial peritonitis secondary to cirrhosis， the use of probiotics as an adjuvant to the conventional antibiotic regimen has significant short-term efficacy. It can effectively improve the intestinal mucosal barrier function and inhibit the level of inflammatory response. It is worth to be popularized.

[Key words] Cirrhosis; Bacterial peritonitis; Probiotics; Intestinal mucosal barrier function; Inflammatory factors

肝硬化是严重危害机体健康的消化系统疾病，数据显示[1]，8%～30%肝硬化患者可并发细菌性腹膜炎。研究指出[2]，细菌性腹膜炎导致腹水难以消退，易引起内毒素血症，使病情加重。抗生素是治疗肝硬化继发细菌性腹膜炎首要方案，对控制病情、改善症状有重要作用，而常规抗生素治疗难以恢复受损肠黏膜屏障功能，存在一定缺陷。本研究为进一步探寻肝硬化继发细菌性腹膜炎最佳治疗方案，应用益生菌辅助常规抗生素治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取武警保定支队卫生队和武警上海总队执勤第六支队卫生队2015年9月～2017年6月收治的肝硬化继发细菌性腹膜炎患者98例为研究对象，以随机数字表法分为对照组和观察组。对照组中，男30例，女19例，平均（47.33±6.85）岁，病程（5.53±1.08）年，根据Child-Pugh分级划分，B级27例，C级22例;观察组中，男33例，女16例，平均（48.07±6.98）岁，病程（5.40±1.04）年，根据Child-Pugh分级划分，B级30例，C级19例。纳入标准：符合肝硬化及细菌性腹膜炎诊断标准者[3];2周内无微生态制剂、抗生素使用史者;对本研究药物无过敏史，且知情同意者。排除标准：其他类型腹膜炎，合并其他肝脏疾病、精神疾病、免疫系统疾病、重要脏器严重功能不全者;妊娠期、哺乳期女性。研究经伦理委员会审查批准，两组患者性别、年龄、肝硬化类型及病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩组患者均被限制水钠摄入，给予利尿、护肝、补充白蛋白等一般治疗，对照组加用哌拉西林钠他唑巴坦钠（上海上药新亚药业有限公司生产，国药准字H20030235），静脉滴注，4.5 g/次，3次/d，连用7～14 d。观察组在对照组基础上给予双歧杆菌四联活菌片（杭州远大生物制药有限公司，国药准字S20060010），口服，每次1.5 g，3次/d。两组均治疗1周后观察疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效判定  根据相关标准[3]对治疗效果予以判定。显效：经治疗后，患者腹胀、发热、腹痛等症状消失，实验室检查相关指标正常，腹水完全消退，体温恢复;有效：经治疗后，患者上述症状明显改善，实验室检查相关指标改善，腹水减少，体温降低;无效：经治疗，患者上述症状及各项指标均无变化，甚至有加重趋势。有效率+显效率=总有效率。

1.3.2 肠黏膜屏障功能指标及炎症反应指标检测  分别于治疗前后抽取两组空腹肘静脉血4 mL，离心分离血清后对肠黏膜屏障功能指标予以观察，采用酶联免疫吸附试验对D-乳糖水平进行测定;采用Pyros Kinetix EU测定仪对内毒素（EU）水平进行测定;采用分光光度法对二胺氧化酶（DAO）进行测定。分别于治疗前后抽取两组空腹肘静脉血4 mL，离心分离血清后，对炎症反应因子予以观察，以酶联免疫吸附法对白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）进行测定。

1.4 统计学方法

选择SPSS22.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组显效19例，有效26例，无效4例，治疗总有效率为91.84%，对照组显效16例，有效21例，无效12例，治疗总有效率为75.51%，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.781，P<0.05）。

2.2 两组肠黏膜屏障功能指标比较

治疗前两组肠黏膜屏障功能指标无显著差异（P>0.05），治疗后均有改善，观察组D-乳酸、EU及DAO水平同对照组比较，均明显较低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组炎症反应指标水平比较

治疗前两组血清炎症反应指标无显著差异（P>0.05），治疗后均有改善，观察组IL-6、IL-8、TNF-α水平同对照组比较，均明显较低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

目前肝硬化继发细菌性腹膜炎治疗主要手段为应用抗生素消除感染，控制病情[4]。研究发现[5-6]肝硬化可导致患者肠黏膜屏障功能损伤，其原因在于患者交感神经兴奋，NO表达异常，诱发或加重肠道病理损伤。同时其还可影响机体胆汁分泌功能，降低胆汁进入肠道量，减弱肠内致病菌消除作用，导致肠道菌群失调[7-8]。肠道屏障功能障碍可导致内毒素及肠内细菌移位，是造成细菌性腹膜炎的重要原因。单纯应用常规抗生素治疗肝硬化继发细菌性腹膜炎，无法改善肠道屏障功能，疗效不理想，而补充益生菌可纠正肠道菌群紊乱，保持肠道微生态平衡[9-10]。

本研究对观察组应用双歧杆菌四联活菌片辅助常规抗生素方案治疗，结果显示其治疗总有效率显著高于对照组，且治疗后D-乳酸、EU及DAO水平均明显低于对照组（P<0.05）。已有研究显示，出现肠黏膜损害后D-乳酸水平会异常升高，EU与肠黏膜通透性有关，DAO可直接反映肠黏膜完整性[11-12]。由此表明该方案对增强近期疗效，改善患者肠黏膜屏障功能有确切作用。双歧杆菌四联活菌片主要包含粪肠球菌、嗜酸乳杆菌、蜡样芽孢杆菌及双歧杆菌，具有干扰肠道致病菌繁殖，纠正肠道菌群紊乱及改善肠道蠕动等作用。其中粪肠球菌可产生天然抗生素及抑菌物质，抑制病原菌生长，减少内毒素含量[13];嗜酸乳杆菌对致病微生物有拮抗作用，具有良好营养保健效果;双歧杆菌能抵抗病原菌感染，促进机体维生素合成及矿物质吸收，刺激肠道蠕动;蜡样芽孢杆菌能够制造肠道厌氧环境，为双歧杆菌、嗜酸乳杆菌等繁殖创造良好条件[14-15]。本研究还发现，观察组治疗后炎症反应水平明显低于对照组，提示益生菌辅助常规抗生素方案治疗肝硬化继发细菌性腹膜炎可有效促进炎症改善，其原因可能与肠道内毒素水平降低后，炎性因子分泌减少，患者病情改善后，免疫功能及巨噬细胞功能增强有关。

综上所述，益生菌辅助常规抗生素方案治疗肝硬化继发细菌性腹膜炎，疗效确切，可促进肠黏膜屏障功能恢复，抑制炎症反应水平，具有较高临床价值。

[参考文献]

[1] 张亚南，蒋畅，许影，等. 肝硬化自发性细菌性腹膜炎的早期诊断[J]. 临床肝胆病杂志，2019，22（8）：1851-1853.

[2] Terg Ruben，Casciato Paola，Garbe Cecilia，et al. Proton pump inhibitor therapy does not increase the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis：A multicenter prospective study[J]. Journal of Hepatology：The Journal of the European Association for the Study of the Liver，2015，62（5）：1056-1060.

[3] 中华医学会外科学分会门静脉高压学组. 肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血的诊治共识（2015版）[J]. 中华外科杂志，2015，53（12）：917-921.

[4] 中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会，等. 原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（2015）[J]. 临床肝胆病杂志，2015，31（12）：1980-1988.

[5] 刘序友，杨绮红，叶国荣，等. 肝硬化自发性细菌性腹膜炎患者易感及预后[J]. 热带医学杂志，2018，18（11）：97-100.

[6] 周小兵，李玉鑫，高方媛，等. 肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎133例的危险因素分析[J]. 中华消化杂志，2019，39（4）：268-270.

[7] Maiwall R. Spontaneous bacteremia and spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis：Two infections but similar outcomes？[J]. Hepatol Int，2018，12（2）：87-89.

[8] Piano S，Fasolato S，Salinas F，et al. The empirical antibiotic treatment of nosocomial spontaneous bacterial peritonitis：Results of a randomized controlled clinical trial[J].Hepatology，2016，63（4）：1299-1304.

[9] Fiore M，Maraolo AE，Gentile I，et al. Nosocomial spontaneous bacterial peritonitis antibiotic treatment in the era of multi-drug resistance pathogens：A systematic review[J]. World J Gastroenterol，2017，23（25）：4654-4660.

[10] Guishuai，Ningtao，Cheng，et al. The gut microbiota，tumorigenesis，and liver diseases[J]. Engineering，2017，3（1）：110-114.

[11] Piano S，Brocca A，Mareso S，et al. Infections complicating cirrhosis[J]. Liver Int，2018，38（S1）：126-133.

[12] Bhat M，Arendt BM，Bhat V，et al. Implication of the intestinal microbiome in complications of cirrhosis[J]. World J Hepatol，2016，8（27）：1128-1136.

[13] 韓玉萍，白亚妮. 微生态制剂对肝硬化伴自发性腹膜炎患者血清炎性因子、肠道屏障功能以及肝功能的影响[J].陕西医学杂志，2017，46（4）：537-538.

[14] Sivananthan K，Petersen AM. Review of Saccharomyces boulardii as a treatment option in IBD[J]. Curr Treat Option Gastroenterol，2018，23（9）：1-7.

[15] 韦玲，易文轶，刘正金，等. 酪酸梭菌二联活菌散联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗肝硬化并发自发性腹膜炎的疗效以及安全评估[J]. 中国中西医结合消化杂志，2017， 25（7）：518-520.

（收稿日期：2019-10-28）