增殖性糖尿病视网膜病变患者视力预后不良的影响因素分析

沈朝兰，黄孔乾，崔 凌，吕明良，唐 芬，钟海彬，赵 昕

0引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)发病率逐年攀升，是严重的致盲性眼病[1]。增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)最严重的并发症是累及黄斑区的牵引性视网膜脱离(tractional retinal detachment，TRD)。严重的PDR是玻璃体切割术(pars plana vitrectomy，PPV)的适应证，PPV术可以剥离视网膜前纤维血管牵引膜，但由于部分病例手术复杂且难度高，患者术后仍可能会失去视力[2]。2016年英国皇家眼科医师学会研究报告将0.3LogMAR视力值增益定义为预后良好，该报告纳入519例手术患者，结果发现15%患者术后视力仍会继续下降[3]。以往的研究已经发现多种临床因素，如糖化血红蛋白(HbA1c)、高血压、血清肌酐和肾小球清除率(eGFR)等与DR关系密切[4-6]。此外，血糖控制不佳、视网膜外层高反射灶(hyper-reflective foci，HRF)等与抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物注射的较差反应有关[7-8]。因此，系统性了解临床影响因素不仅有助于预测临床疗效，而且有助于预测未来治疗的方向，有利于制定个性化治疗方案，并提供更加简化、优质的医疗服务。本研究旨在评估行抗VEGF联合PPV治疗的PDR患者视力预后不良的潜在关联因素，以期为临床治疗提供参考。

图1 术前黄斑区OCT检查图像 A：视网膜外层高反射灶(箭头示)，中心凹局限性视网膜脱离；B：视网膜外界膜光带不连续即椭圆体带不完整(圆圈区域)。

1对象和方法

1.1对象回顾性分析2016-01/2018-12就诊于我院眼科的PDR患者90例90眼，其中男58例，女32例，年龄38～74(平均53.98±8.40)岁，DR病程6.74±7.38mo，术前平均HbA1c 7.90%±2.14%, 平均空腹血糖6.52±2.78mmol/L, 餐后2h血糖8.87±4.11mmol/L。纳入标准：(1)符合国际眼科协会2016年发布的PDR诊断标准[9]；(2)术前进行视力、间接眼底镜、B超、光相干断层扫描(OCT)、Goldman三面镜、眼底照相等检查，符合PDR手术指征(进行性纤维血管增殖，牵拉性视网膜脱离，伴不吸收的玻璃体积血)。排除标准：(1)玻璃体积血继发于PDR以外的其他眼部病变；(2)任一眼患有眼压控制不理想的青光眼；(3)既往接受眼部药物治疗(如贝伐单抗、曲安奈德等)和/或PPV术治疗；(4)患有严重的精神、神经、呼吸、心血管系统疾病以及恶性肿瘤者。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1治疗方法所有患者均对治疗方案知情同意并签署知情同意书，手术均由同一医师完成。(1)玻璃体腔内注药术：患眼自术前3d起局部使用抗生素眼液点眼，4次/d。术前生理盐水冲洗结膜囊，5%聚维酮碘浸泡消毒结膜囊，时间至少30s，然后妥布霉素溶液冲洗结膜囊。于颞上方角巩缘后4mm处垂直进针，玻璃体腔注入雷珠单抗0.5mg，术毕棉签压迫止血片刻，涂氧氟沙星眼膏后包术眼。(2)玻璃体切割联合视网膜光凝术：玻璃体腔内注药术后1wk行25G玻璃体切割联合视网膜光凝术。利用25G套管针距角巩缘3.5～4.0mm在扁平部做3个平行于角膜缘方向的标准巩膜切口—眼内灌注切口、导光纤维进出切口和玻璃体切割头进出切口，留置套管于巩膜切口内，采用Constellation高速玻璃体切割机，切割频率3000～5000次/min，吸力300～500mmHg(1kPa=7.5mmHg)，完成玻璃体全切及剥离视网膜前增殖膜，平复视网膜，封闭裂孔，532激光行全视网膜光凝(PRP)，根据眼部情况选择硅油、惰性气体、空气或者灌注液填充。

1.2.2观察指标收集患者的临床资料，包括年龄、性别、DR病程、HbA1c等一般资料及治疗前后BCVA、术前眼部B超和黄斑区OCT检查等临床检查结果。BCVA检查由同一位经验丰富的验光师采用国际标准视力表进行检查，结果转换为最小分辨角对数(LogMAR)视力进行分析，治疗后若LogMAR视力值减少0.3及以上则视为好转，LogMAR视力值无变化或者增加则视为无变化。眼部B超检查采用MD-2000超声仪检查，设置探头频率为10MHz，患者取仰卧位，闭合双眼，应用探头对眼球进行扫描，注意观察术眼玻璃体及视网膜病变情况，选取清晰成像图片由2名临床医师对牵引性视网膜脱离(B-TRD)及视网膜水肿(B-RE)的征象进行观察，并结合患者临床表现进行综合评估。黄斑区OCT检查前使用复方托吡卡胺眼液散瞳，患者取坐位，确保其头位于镜头前，并注视镜头内的指引点，选择眼底病模式B-scan，以黄斑为中心进行水平及垂直扫描，扫描范围6mm×6mm，根据获取的清晰度和信号强度较高的有效图像对眼底病变进行评估，观察指标包括黄斑区视网膜脱离(OCT-TRD)、视网膜椭圆体带完整性(OCT-EZ完整)及视网膜高反射灶(OCT-HRF)。椭圆体带(EZ)为视网膜外界膜外的第一条强反射光带，黄斑中心凹1mm×1mm范围内EZ连续，则视为EZ完整；若不连续则视为EZ不完整。视网膜高反射灶(HRF)的判断方法参考文献[10-11]，均采用3D-OCT进行检查，判读黄斑中心凹1mm范围内的HRF情况(图1)。

表1 临床资料分析

临床资料预后良好组(72例72眼)预后不良组(18例18眼)t/χ2P年龄(x±s,岁)54.23±8.5552.94±7.890.5820.562女(例,%)26(36)6(33)0.0480.826DR病程(x±s,mo)8.06±13.08.89±11.100.2470.806HbA1c(x±s,%)7.61±2.249.09±1.922.7210.008PRP治疗史(眼,%)25(35)2(11)-0.042B-TRD(眼,%)7(10)3(17)-0.318B-RE(眼,%)38(53)10(56)0.0450.833OCT-TRD(眼,%)10(14)8(44)8.4030.004OCT-HRF(眼,%)16(22)10(56)7.7880.005OCT-EZ完整(眼,%)40(56)13(72)1.6520.199

注：-：采用Fisher确切概率法。

表2 多因素Logistic回归分析

因素OR回归系数SEWalds95%CIPHbA1c1.4390.3420.1316.8390.977～2.4260.009OCT-TRD4.0071.3710.6664.2371.07～14.520.040OCT-HRF2.2210.9810.6442.3240.756～9.4170.127PRP治疗史0.246-1.4020.9912.0010.035～1.7170.157

2结果

2.1临床资料分析本研究纳入PDR患者90例90眼，治疗后3mo，其中72例72眼视力好转者纳入预后良好组，18例18眼视力无变化者纳入预后不良组。两组患者年龄、性别构成比、DR病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，预后良好组患者术前HbA1c水平明显低于预后不良组，曾接受PRP治疗的患者比例多于预后不良组，差异均有统计学意义(P<0.05)。术前，B超检查结果显示，两组患者牵引性视网膜脱离和视网膜水肿情况差异均无统计学意义(P>0.05)；OCT检查结果显示，预后良好组患者发生牵引性视网膜脱离及出现视网膜外层高反射灶的比例均低于预后不良组，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组患者椭圆体带完整性情况差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2多因素Logistic回归分析将上述差异有统计学意义的临床资料纳入Logistic回归方程，结果显示，HbA1c(OR=1.439，P=0.009)，OCT-TRD(OR=4.007，P=0.040)是抗VEGF联合PPV治疗PDR术后视力预后不良的独立危险因素，见表2。

3讨论

随着眼底筛查及视网膜激光治疗的普及，DR早期的病情控制率较以往大大提高。但是在交通不便的欠发达地区，仍有许多患者首诊已是增殖期，其相对预后不良。玻璃体积血、纤维血管增殖膜和牵引性视网膜脱离是PDR患者严重视力下降的主要原因，微创玻璃体切割常被用于清除难以吸收的积血、剥离增殖膜及平复视网膜，但手术的处理方式不同，其预后也不一样。术前对病情的评估及对预后预判有助于手术医生制定治疗方案，也能帮助患者合理调整心理预期。本研究旨在分析PDR患者行PPV术后视力预后不良的影响因素。

本研究结果显示，术后视力预后不良的患者术前HbA1c平均值>8.6%，这部分患者术前血糖控制不良是发生视网膜微小血管并发症的危险因素之一。多项研究表明，HbA1c与糖尿病并发症关联密切，包括微小血管病变及大血管病变[12-14]。也有研究发现，HbA1c<6.5%时不增加DR的发生风险，而HbA1c为6.5%～6.9%时风险随之增加，严重并发症主要发生在HbA1c>8.6%的患者[15]。HbA1c的水平与糖尿病微血管病变的发生风险呈正相关关系，虽然在HbA1c控制良好的患者仍然会发生DR，但是这些患者往往都是轻症的，不会损害视力。因此，HbA1c水平可以作为DR患者激光治疗的生物指标之一。此外，本研究发现视力预后良好和预后不良的患者术前接受PRP治疗情况差异有统计学意义。PRP是防控DR进展中具有里程碑意义的治疗手段之一，以往研究表明，PRP能显著降低PDR患者发生严重视力下降的风险[16-17]。但本研究进行Logistic回归分析发现其并非患者视力预后的危险因素，分析原因可能与本研究纳入患者接受PRP次数不等及样本量不足有关。

本研究纳入患者术前采用眼科B超及OCT测量视网膜结构的破坏程度。由于部分患者术前存在严重的玻璃体积血，无法获得清晰的OCT成像，故选取术前1mo内曾获得的黄斑区OCT成像进行分析，主要征象包括视网膜脱离、黄斑部牵拉性改变、视网膜外层高反射灶及椭圆体带完整性等，其中有30眼患者因屈光间质混浊而无法获取眼底结构图像。OCT能高分辨显示黄斑部牵引性视网膜脱离及中心凹视网膜层间高反射小体，我们发现，预后良好组患者发生牵引性视网膜脱离及出现视网膜外层高反射灶的比例均低于预后不良组，表明上述两项指标可能与术后视力预后不良相关。视网膜高反射灶是脂质渗出、蛋白质和炎症细胞聚集的形态学标志，是硬性渗出物的前体[18]。近年来，视网膜疾病中的硬性渗出物和高反射灶被广泛研究，以分析其与视力下降的关系。有研究利用OCT图像分析与糖尿病黄斑水肿(DME)相关的高反射灶或硬性渗出物，发现高反射灶可能是DR早期诊断和随访的有用的标记之一[19-20]。本研究中对所有患者的OCT图像进行分析发现，预后良好组患者术前视网膜外层高反射灶阳性率(22%)均低于预后不良组(56%)，但多因素Logistic回归分析显示其并非视力预后不良的危险因素。分析硬性渗出物和高反射病灶可能是由其它病变引起，如棉絮斑点、斑点噪声或血管等，这也许导致相关分析不准确。

Sakamoto等[21]研究表明，视盘纤维血管增生和黄斑疾病为DR术后低视力的相关因素。术后复发的纤维增殖膜、视网膜前膜和视网膜脱离是PDR患者视力预后不良的原因。有研究表明31%～50%累及黄斑区的牵引性视网膜脱离，PPV术后即便解剖复位也存在黄斑囊样水肿[22-23]。由于黄斑区牵引性视网膜脱离而伴发的黄斑裂孔及黄斑水肿均能显著影响PPV术后视力恢复。本研究发现，术前OCT检测的黄斑区视网膜脱离是PDR术后视力预后不良的独立危险因素。PDRⅤ期及Ⅵ期患者由于玻璃体混浊或机化物牵拉出现牵引性视网膜脱离，病变若累及黄斑，引起黄斑裂孔或黄斑脱离，术后视力恢复会受到很大影响。OCT具有无创、非接触探测视网膜及脉络膜各层结构，成像清晰等优势，在黄斑区结构分析方面较B超有更强的评估效力。本研究中，视力预后良好和预后不良患者术前B超检查视网膜水肿及视网膜脱离情况无明显差异。B超成像分辨率低，对检查医生有一定技术要求，临床上联合B超和OCT检查辅助判读有助于提高病变阳性检出率。

综上所述，术前HbA1c及黄斑区牵引性视网膜脱离是PDR术后短期视力预后不良的独立危险因素。由于本研究是单中心、回顾性研究，样本量较小，在对危险因素选择方面可能存在遗漏，故研究结果仍需要进一步验证。此外，如何对PDR患者进行个性化治疗，还需要未来进一步研究和探讨，后续研究将继续增加样本进行观察，拟为PDR治疗的预后评估建立一种多指标联合预测模型。