阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与冠心病的研究进展

胡思雄 张钲

[摘要] 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是成人中越来越常见的一种慢性睡眠呼吸障碍性疾病。睡眠呼吸障碍对心血管系统有重要的作用，OSAHS合并冠心病的患者越来越多，然而OSAHS对于冠心病的发生发展仍不明确，治疗上仍存在较大的争议。本文针对OSAHS与冠心病的发病、严重程度以及预后情况等方面的相关研究进展进行综述。

[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征;间歇性缺氧;呼吸暂停低通气指数;冠心病

[中图分类号] R766.43          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（a）-0052-04

[Abstract] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS） is a chronic sleep disordered breathing disease which is increasingly common in adults. Sleep-disordered breathing plays an important role in the cardiovascular system， and OSAHS patients with coronary heart disease are also increasing. However， OSAHS is still unclear about the occurrence and development of coronary heart disease， and still considerable controversy in treatment. This article reviews the progress on the incidence， severity and prognosis of OSAHS and coronary heart disease.

[Key words] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Intermittent hypoxia; Apnea-hypopnea index; Coronary heart disease

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）指患者在夜间睡眠过程中反复出现阻塞性睡眠呼吸暂停和/或低通气，导致慢性间歇性缺氧（CIH）、高碳酸血症以及睡眠中断，使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。临床上常引起多种心血管疾病，是心血管疾病的危险因素之一[1]。一项关于OSAHS全球流行率的研究发现[2]，30～69岁的成年人中有13.61亿人患有不同程度OSAHS，且受影响的人数在中国最高。与一般人群比较，OSAHS患者常合并有冠心病，在临床工作中往往忽视该疾病带来的心血管危害。

1 OSAHS致动脉粥样硬化（AS）的机制

OSAHS患者夜间睡眠过程中呼吸节律紊乱，反复出现呼吸暂停及觉醒，引起慢性间歇性缺氧（CIH），致血管内皮结构、功能等一系列改变，是导致AS过程中重要的一环。可能的机制涉及炎性反应、氧化应激、内皮功能障碍、血小板活化和神经内分泌紊乱等方面。

1.1 炎性反应

AS的发生发展伴随着慢性炎症，其中涉及多种炎症细胞和介质参与。CIH是导致慢性炎症产生的重要因素。一项研究通过对4种炎性因子[血管性血友病因子（VWF）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）和C反应蛋白（CRP）]单核苷酸多态性研究发现[3]，炎症标志物的功能变异可能导致阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）发生并影响OSA的严重程度，进一步支持炎性因子与OSA发生发展密切相关。

1.2 氧化应激

氧化应激是重复性缺氧-复氧循环的结果，OSAHS患者睡眠中反复出现该过程可以产生氧化应激，并且上调体内过氧化物[4]，造成缺氧再灌注损伤，进而導致血管内皮损伤和AS形成。一项综述[5]总结了与氧化应激相关的标志物，其中多项标志物均与OSAHS关系密切。

1.3 血管内皮损伤

血管内皮损伤是AS形成和CIH介导的AS最初、最关键的步骤。OSAHS引起的慢性缺氧状态导致血管内皮细胞生长因子水平升高，促进血管平滑肌细胞增殖，引起血管重构，加速AS发生，引起AS斑块的破坏。Tuleta等[6]发现，暴露于CIH条件下6周的小鼠，内皮功能显著受损。同时，氧化应激和炎性反应也可引起血管内皮功能失调，NO水平下降，内皮素分泌增加，促进AS发展。

1.4 血小板聚集和活化、血栓形成

血小板参与AS的形成和发展，并促进AS斑块的不稳定性和破裂。有研究提出[7]，缺氧状态可能是引起血小板聚集、活化的原因，但机制目前仍在探索中。另外，CIH刺激外周血红细胞生成增多，导致血液黏稠度增加、血流缓慢、微循环滞缓，易形成血栓。

1.5 神经内分泌紊乱

OSAHS患者由于夜间反复觉醒，白天嗜睡和缺氧状态引起交感神经的过度激活，刺激儿茶酚胺分泌增多和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，导致外周血管收缩，加重左心室后负荷，减少心排血量，冠脉血流相应减少。另外，神经内分泌紊乱也可介导其他因素促进AS的发生发展，如血压波动、糖脂代谢紊乱、血管内皮损伤等。

2 OSAHS与冠心病的相关性

OSAHS的诊断是通过多导睡眠监测记录每夜7 h睡眠过程，其中呼吸暂停及低通气反复发作>30次，或呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5次/h即可诊断。流行病学调查显示[8]，OSAHS患者冠心病的患病率为20%～30%，且一直被提倡为冠状动脉疾病的新兴独立危险因素[9-10]。

2.1 OSAHS与冠脉缺血事件

OSAHS患者由于存在交感神经系统的过度激活、继发性红细胞增多等问题，在原有冠脉狭窄的基础上容易继发冠脉缺血及冠脉痉挛，24 h心电监护常发现夜间ST段下移或T波倒置等表现。一项前瞻性研究[11]对71例首次发生心肌梗死的患者行冠脉造影发现，OSAHS患者具有更好的侧支血管发育（Rentrop评分≥1分）。这可能与OSAHS患者血管内皮生长因子显着升高、增殖和血管生成能力增加有关，且在急性冠脉缺血事件中具有一定的保护作用。目前研究尚未明确OSAHS在急性冠脉缺血事件中作用，有待进一步探究。

2.2 OSAHS与冠脉病变相关性

CIH是导致动脉粥样硬化的重要因素，在长期慢性缺氧-复氧的作用下，往往对多支冠状动脉产生影响，了解OSAHS患者冠脉病变特征对于预防及治疗冠心病有重要的意义。多项研究证实[12-14]，OSAHS的严重程度与冠脉病变严重程度及病变血管数量呈正相关，尤其是中-重度OSAHS。其中一项研究显示[12]，OSAHS的严重程度与SYNTAX评分呈正相关，侧面反映了病变的严重程度。随着血管内超声及影像学技术的发展，冠脉内斑块的成分及性质更加明确。Konishi等[15]利用光学频谱成像对冠脉斑块进行评估发现，OSAHS患者具有更薄帽状纤维粥样瘤和更多微通道;平均脂质指数、巨噬细胞等级和最大微通道数更高，提示OSAHS患者冠脉斑块的不稳定性。

2.3 OSAHS与急性冠脉综合征

急性冠脉综合征（ACS）的发病基础是冠脉内不稳定斑块破裂导致血栓形成，而OSAHS患者血管内皮功能失调，交感神经兴奋性高，血小板聚集及活化能力强，易于形成血栓。因此，OSAHS与ACS关系密切。一项横断面研究[16]通过血栓弹性描记法评估血小板抑制率发现，OSAHS患者血小板体积指数显著增加，并且在氯吡格雷治疗后可能具有较高的血小板反应性。另外一项研究[17]纳入272例急性心肌梗死患者，通过COX回归分析显示，中-重度OSAHS是ACS复发的独立预测因子。因此，对于夜间发作急性冠脉事件的患者应进行睡眠呼吸监测，对OSAHS的诊断及ACS的管理有重要的意义。

2.4 OSAHS对冠心病患者效果及预后的影响

冠心病合并OSAHS的患者数量不断增加，对于此类患者的治疗及预后目前仍有较大争议。国内一项研究发现[18]，尽管接受了负荷剂量的阿司匹林和氯吡格雷，但OSAHS患者的血小板反应性更高，提示对此类患者的抗血小板聚集治疗效果欠佳。因此，OSAHS可能会影响冠心病患者药物及介入治疗效果。一项前瞻性研究显示[19]，OSAHS与接受介入治疗患者的后续MACCE（心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致命性卒中、非计划性血运重建）独立相关，在调整传统危险因素后仍有关。另外，OSAHS与早期支架内血栓形成独立相关[20]。国内学者周生辉等[21]研究显示，中-重度OSAHS组患者MACCE累计风险更高，多因素COX回归分析显示，中-重度OSA是急性心肌梗死患者1年MACCE的独立危险因素。在药物洗脱支架的研究中[12]，中-重度OSAHS患者仍具有更严重的冠心病，包括更高的Syntax评分和更低的射血分数，以及更长的住院天数。因此，OSAHS对患者预后的影响与支架本身的益处无关。

对于OSAHS常规的治疗是持续气道正压通气（CAPA）。目前关于CAPA治疗OSAHS对心血管事件的影响仍不确定。近期一项随机试验[22]通过比较既往心血管疾病合并中-重度OSAHS患者的CPAP治疗与常规护理发现，CPAP治疗对主要心血管结局没有显著影响。一项荟萃[23]分析提示，CPAP治疗可以改善症状，但与心血管结局或死亡风险降低无关，并且不支持用于预防心血管事件的CPAP治疗。然而，有学者认为[24]，出现该结果是因为CPAP治疗的时间及依从性不足相关。一项欧洲研究显示[25]，在调整合并症和治疗依从性后，每晚使用CPAP治疗4 h或更长时间的患者心血管风险显著降低。国内高洁等[26]通过超声心动图评估发现，CPAP不仅可以减轻OSAHS的严重程度，也可以改善OSAHS患者左心室功能。因此，还需要更多的临床研究明确CAPA治疗的有效性，并实现更精确、安全和有效的治疗[27]。

3 结语

OSAHS与冠心病关系密切相关，是冠心病的独立危险因素，并且與后续的心血管事件相关。然而，由于OSAHS的隐匿性，早期不能被发现，临床中往往忽视这一危险因素。另外，关于OSAHS治疗与降低心血管事件风险的关系上仍存在较大的争议，在未来的临床研究中还需要解决更多问题（包括患者选择、随机化、治疗依从性、终点选择以及包括样本量在内的统计问题）来制订出合理、有效的治疗方案。综上所述，早期识别及治疗OSAHS对于冠心病患者的管理有重要意义。

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（收稿日期：2019-09-11  本文编辑：王晓晔）