人乳头瘤病毒感染与生殖器病变关系的研究进展

张仕华 孙辉 杜彦丹

[摘要] 人乳头瘤病毒（HPV）根据致病性可分为高危型和低危型。高危型主要导致女性宫颈癌和男性阴茎癌，低危型主要引起生殖器疣。不同基因型所致疾病类型有一定的差异，女性鳞癌以HPV-16为主要型别;女性腺癌和腺鳞癌以HPV-18为主;男性阴茎癌以HPV-16、HPV-18感染为主;女性生殖器疣和男性生殖器疣、不孕症以HPV-6、HPV-11为主要型别。目前市场上针对HPV有预防性和治疗性两种疫苗，不同人群应有针对性地合理选择疫苗，对预防和清除HPV至关重要。

[关键词] 人乳头瘤病毒感染;生殖系统肿瘤;生殖器疣;亚型

[中图分类号] R737.33          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（a）-0048-04

[Abstract] Human papillomavirus （HPV） can be divided into high-risk type and low-risk type according to pathogenicity. The high-risk type mainly causes cervical cancer in women and the penis cancer in men， while the low-risk type mainly causes genital warts. Different genotypes cause certain differences in disease types. HPV-16 is the main type of female squamous cell carcinoma; HPV-18 is the main type of female adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma; HPV-16 and HPV-18 infection are the main types of male penile cancer; the main types of female genital warts and male genital warts and infertility are HPV-6 and HPV-11. Currently， there are two preventive and therapeutic vaccines for HPV on the market. Different populations should choose vaccines in a targeted and reasonable manner， which is essential for preventing and eliminating HPV.

[Key words] Human papillomavirus infection; Reproductive system tumors; Genital warts; Subtypes

目前已经证实人乳头瘤病毒（HPV）感染与女性生殖器病变密切相关，低危型人乳头瘤病毒感染主要導致生殖器尖锐湿疣，持续的高危型人乳头瘤病毒感染是导致宫颈癌发生的一个主要原因。相关研究证实[1]，在宫颈重度不典型增生、宫颈原位癌和宫颈浸润性癌患者中，高危型人乳头瘤病毒DNA阳性检出率高达90%。宫颈癌是导致全世界女性癌症死亡的主要原因之一，并以每年超过50万例的速度增长，其中约275 000的女性死于宫颈癌，约85%发生在世界经济和医疗卫生欠发达的地区，并且发展越来越趋向于年轻化[2]，已然成为世界大部分地区共同关注的公共健康问题。近年来，越来越多报道指出[3-4]，HPV感染与男性生殖器疣、不孕症、阴茎癌等疾病密切相关。因此，明确HPV感染与生殖器病变的关系，对于早期发现和防治相关疾病至关重要。

1 HPV及其分子结构

HPV是一种双链环状DNA病毒，目前已发现200余种基因型[5]。根据致病力大小可分为高危型和低危型，高危型通常与女性宫颈上皮内瘤变、宫颈癌、阴道癌和男性阴茎癌的发生密切相关，低危型主要引起生殖器疣等疾病。HPV能特异性感染机体皮肤、黏膜，对上皮组织有较强的亲嗜性，长期持续感染可导致皮肤和组织由良性向恶性转变。HPV结构包括调节蛋白E1、E2，重要致癌基因E5、E6和E7以及衣壳蛋白L1、L2。其中E6、E7基因异常表达容易引起癌症：E6蛋白及相关蛋白形成的复合物可降解抑癌基因p53，导致肿瘤发生;E7蛋白可以引起蛋白质磷酸化，引起细胞增殖，并导致肿瘤发生[6]。

2 HPV感染与女性生殖器病变关系

2.1 HPV与生殖器尖锐湿疣

尖锐湿疣是由HPV感染引起的性传播疾病，在欧美国家位于性传播疾病第2位，在我国也呈逐年上升趋势。不同HPV亚型感染，能引起不同疾病。女性外阴感染相关HPV型别40多种，以低危型别感染为主，常见的低危型别有HPV-6、HPV-11等。高危型别感染较少，包括HPV-16、HPV-52、HPV-58、HPV-18等，HR-HPV感染导致的外阴尖锐湿疣部分患者可继发为鳞癌，以HPV-16和HPV-18常见。对于HPV感染者不论高危还是低危型别都应该定期进行随访，采取行之有效的办法及时清除病毒。目前市场上使用的HPV疫苗有预防性和治疗性疫苗，预防性疫苗有二价、四价、九价疫苗。二价疫苗针对HPV-16、HPV-18引起的近7成宫颈癌可起预防作用;四价疫苗针对高危型HPV-16、HPV-18型和低危型HPV-6、HPV-11型均起到作用，功效可预防70%的宫颈癌和90%的尖锐湿疣;九价疫苗在四价疫苗的基础上对HPV-31、HPV-33、HPV-45、HPV-52和HPV-58感染率较高的型别也起保护作用，功效能预防90%宫颈癌、85%阴道癌、80%宫颈病变、50%低级宫颈病变、90%尖锐湿疣以及95%肛门癌。然而，二价疫苗只适用于女性，四价和九价对于女性和男性均适用，尤其对于生殖器尖锐湿疣有一定针对性[7]。

2.2 HPV与宫颈鳞状细胞癌

HPV感染是导致宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的主要原因，宫颈癌中高达83%患者由HPV感染所致，尤其是高危型人乳头瘤病毒感染，其中超过70%宫颈癌是由高危型HPV-16和HPV-18导致[8]。不同亚型HPV感染引起宫颈癌的型别有所差异，其他12种高危型别（HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-66、HPV-68）主要导致宫颈炎和宫颈轻度不典型增生（CINI）;HPV-16、HPV-58、HPV-33、HPV-31[9]主要导致宫颈癌前病变和鳞状细胞癌。HPV-16是宫颈鳞状细胞癌中最常见的高危型人乳头瘤病毒，在所有其他HPV型中占主导地位[10]。HPV包含6个非结构性早期基因（E6、E7、E1、E2、E4和E5）以及2个晚期基因（L2和L1）编码的衣壳蛋白[11]，其中E5、E6和E7蛋白与宫颈癌的发生关系最为密切。3种HPV蛋白影响细胞的增殖，其中E5显示出较弱的转化潜力，然而作用确切的分子机制尚未完全阐明[12]。致癌性生殖器高危型与低危型的不同主要在于E6和E7蛋白生物学特性，E6和E7在宫颈癌的发展中具有协同作用，在肿瘤恶性转化过程中起着核心作用[13]。E6和E7可以协同诱导染色体不稳定，诱发基因突变进而促成癌症的发生。在我国部分地区HPV-58的检出率较高，是宫颈鳞状细胞癌中仅次于HPV-16型别[14]。HPV-58在我国报道较多，是较为特殊的型别。HPV-33、HPV-31在我国部分地区的感染率较高，仅次于HPV-58，然而并未引起广泛关注。因此，除了HPV-16，其他几种型别在宫颈鳞状细胞癌中的致病作用同样应该引起重视。

2.3 HPV与宫颈腺癌

宫颈癌中以鳞状细胞癌多见，腺癌约占20%[15]。近年来，随着人们对宫颈癌的深入了解和重视，宫颈鳞癌发病率呈逐年下降趋势，腺癌在宫颈癌中的比例却逐渐增高。宫颈鳞癌与HPV感染密切相关，二者关系也不断被证实。2014年世界卫生组织（WHO）在《WHO（2014）女性生殖系统肿瘤分类》[16]中首次提出：约94%宫颈腺癌及前驱病变与HPV感染相关。宫颈癌中HPV-16、HPV-18检出率最高，其中HPV-18在宫颈腺癌和宫颈腺磷癌中的检出率（约为39%）高于宫颈鳞癌（约为18%）。宫颈腺癌中又以黏液腺癌非特殊型、宫颈黏膜腺癌、黏液腺癌肠型、普通型管状绒毛状腺癌、宫颈腺和神经内分泌混合性腺癌5种与HPV感染的相关性最高[17]。大多数研究显示[18-19]，HPV-18在年轻女性中具有高检出率，HPV-16型在50岁以上人群中检出率高。腺癌阳性患者年龄小于阴性患者（约6岁），提示腺癌在年轻女性的发生率较高。

3 HPV感染与男性生殖器病变的关系

3.1 生殖器疣

除女性外，HPV的男性患者也较为常见，尤其50岁以上的男性HPV感染率高达19%[20]。HPV感染常引起男性的生殖器疣，通常表现为无症状或阴茎、会阴部疣。由于各地区生活习惯、性行为方式、卫生状况等差异，HPV感染型别也各不一样。在墨西哥男性生殖器疣无症状感染者中以HPV-59和HPV-16型较为多见。在美国[21]非致癌性HPV感染以HPV-6和HPV-16型较为常见;西雅图[22]HPV-16、HPV-84和HPV-39感染型別较多;而巴西HPV-6、HPV-62、HPV-61感染型别较多。高危型HPV感染对男性癌前预防和生殖器疣的预后评价有重要临床意义。

3.2 男性不孕症

HPV感染男性通常症状不明显，容易被忽视。随着HPV检测技术的不断发展，HPV在男性感染者中的研究越来越受到重视。研究显示[23]，男性不孕者HPV感染率显著升高，精子活力下降，抗精子抗体阳性率增高。Sun等[24]对男性不孕者HPV感染的调查中显示，男性HPV感染者会导致精子质量下降、前向运动力降低，引起精子畸形，影响精子与卵子相遇的顶体反应，对受精过程产生影响，最终导致不孕症。值得注意的是，HPV感染不仅会影响精子DNA的完整性，还会导致精子抗体DNA某些片段发生断裂甚至凋亡。

3.3 阴茎癌

高危型HPV致瘤型不仅易导致女性上皮内瘤变和宫颈癌发生，与男性阴茎癌发生也存在一定相关性。男性HPV感染率与性伴侣的人数密切相关，高危人群感染率波动为2%～93%，其中阴茎癌感染的阳性率波动为55%～77%[25]。Scheiner等[26]研究中显示，高达75%鳞癌和50%疣状癌患者HPV感染呈阳性，以HPV-16型最为常见。Backes等[27]研究中也显示，阴茎癌患者HPV-16型（60.23%）为最高发型别，其次是HPV-18型（13.35%）。

4 HPV预防和治疗

目前市场上针对HPV感染的疫苗有预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗主要是针对常见高危型别HPV-16和HPV-18型起预防作用，作用机制主要是通过诱导机体产生抗L1和L2衣壳蛋白抗体，阻止病毒入侵从而可以有效地预防尖锐湿疣和部分低级瘤变[28]。治疗性疫苗通过一系列免疫应答反应，杀伤E6和E7表达的细胞，不但可以预防HPV感染，还可以起到杀伤肿瘤细胞的作用。其中对肿瘤杀伤作用较强的疫苗有DNA疫苗，是将E6和E7蛋白导入抗原提呈细胞而诱发机体产生大量的抗体。Lee等[29]研究也证实了这一点，他们采用HPV-16 E7 DNA疫苗注射肌肉，发现采用此疫苗能激发机体产生更强的抗肿瘤效应。与其他蛋白疫苗、肽类疫苗等比较更容易制成多价疫苗，对于多型别HPV感染有更好的效果。

5 小结

高危型人乳头瘤病毒感染是导致女性宫颈癌发生的主要原因已经被证实，随着分子生物学和基因检测技术的不断发展，HPV亚型不断被发现。HPV与生殖器病变的相关研究也不断被报道。HPV感染不仅与女性宫颈上皮内瘤变和宫颈癌发生密切相关，与男性不孕症和阴茎癌的发生也密切相关。不同地区、种族、生活习惯的人群感染HPV型别不尽相同，所致疾病也有所差异。高危型通常与女性的宫颈上皮内瘤变、宫颈癌、阴道癌和男性的阴茎癌发生密切相关。低危型主要引起生殖器疣等。因此，不仅女性HPV感染应该高度重视，男性生殖器病变也应该受到重视。

[参考文献]

[1]  Chan PKS，Cheung JLK，Cheung TH，et al. Profile of viral load，integration，and E2 gene disruption of HPV58 in normal cervix and cervical neoplasia [J]. J Infect Dis，2007， 196（6）：868-875.

[2]  Torre LA，Siegel RL，Ward EM，et al. Global cancer incidence and mortality rates and trends—an update [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2016，25（1）：16-27.

[3]  Van Bilsen WPH，Kovaleva A，Bleeker MCG，et al. HPV infections and flat penile lesions of the penis in men who have sex with men [J]. Papillomavirus Res，2019，8：100173.

[4]  Le HHL，Bi X，Ishizaki A，et al. Low concordance of oral and genital HPV infection among male patients with sexually transmitted infections in Vietnam [J]. BMC Infect Dis，2019，19（1）：578.

[5]  Wu J，Li X，Liu X，et al. Human papillomavirus genotype prevalence in the women of Shanghai，China and its association with the severity of cervical neoplasia [J]. Int J Clin Exp，2018，11（9）：4614-4621.

[6]  White EA，Münger K，Howley PM. High-Risk Human Papillomavirus E7 Proteins Target PTPN14 for Degradation [J]. MBio，2016，7（5）：e01530-16.

[7]  Budenz A，Klassen A，Leader A，et al. HPV vaccine，Twitter，and gay，bisexual and other men who have sex with men [J]. Health Promotion Int，2019，pii：daz030.

[8]  Hoory T，Monie A，Gravitt P，et al. Molecular epidemiology of human papillomavirus [J]. J Formos Med Assoc，2008， 107（3）：198-217.

[9]  de Sanjosé S，Serrano B，Tous S，et al. Burden of Human Papillomavirus （HPV）-Related Cancers Attributable to HPVs 6/11/16/18/31/33/45/52 and 58 [J]. JNCI Cancer Spectr，2019，2（4）：pky045.

[10]  Chin-Hong PV，Reid GE，AST Infectious Diseases Community of Practice. Human papillomavirus infection in solid organ transplant recipients：Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice [J]. Clin Transplant，2019，33（9）：e13590.

[11]  zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer：from basic studies to clinical application [J]. Nat Rev Cancer，2002， 2（5）：342-350.

[12]  Nair S，Pillai MR. Human papillomavirus and disease mechanisms：relevance to oral and cervical cancers [J]. Oral Dis，2005，11（6）：350-359.

[13]  Almeida AM，Queiroz JA，Sousa F，et al. Cervical cancer and HPV infection：ongoing therapeutic research to counteract the action of E6 and E7 oncoproteins [J]. Drug Discov Today，2019，24（10）：2044-2057.

[14]  施啟丰，崔成军，王昊珏，等.华东地区宫颈鳞状细胞癌组织HPV感染型别的特征分析[J].贵州医药，2019，43（8）：1320-1322.

[15]  吴斌，于晓红.HPV与宫颈腺癌研究进展[J].江西医药，2015，50（2）：180-182.

[16]  Kurman RJ，Carcangiu ML，Herrington CS，et al. WHO classification of tumors of female reproductive organs [M]. Lyon：International Agency for Research on Cancer，2014：176-178.

[17]  王志强，金玉兰.宫颈腺癌及前驱病变与HPV的关系研究进展[J].中国医刊，2018，53（11）：1219-1222.

[18]  Castellsagué X，Díaz M，De Sanjosé S，et al. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors：implications for screening and prevention [J]. J Natl Cancer Inst，2006，98（5）：303-315.

[19]  Boeri L，Capogrosso P，Ventimiglia E，et al. High-risk human papillomavirus in semen is associated with poor sperm progressive motility and a high sperm DNA fragmentation index in infertile men [J]. Hum Reprod，2018， 34（2）：209-217.

[20]  Smith JS，Gilbert PA，Melendy A，et al. Age-specific prevalence of human papillomavirus infection in males：a global review [J]. J Adolesc Health，2011，48（6）：540-552.

[21]  Giuliano AR，Lu B，Nielson CM，et al. Age-specific prevalence，incidence，and duration of human papillomavirus infections in a cohort of 290 US men [J]. J Infect Dis，2008，198（6）：827-835.

[22]  Partridge JM，Hughes JP，Feng Q，et al. Genital human papillomavirus infection in men：incidence and risk factors in a cohort of university students [J]. J Infect Dis，2007，196（8）：1128-1136.

[23]  Garolla A，De Toni L，Bottacin A，et al. Human Papillomavirus Prophylactic Vaccination improves reproductive outcome in infertile patients with HPV semen infection：a retrospective study [J]. Sci Rep，2018，8（1）：912.

[24]  Sun YF，Yang XR，Zhou J，et al. Circulating tumor cells：advances in detection methods，biological issues，and clinical relevance [J]. J Cancer Res Clin Oncol，2011， 137（8）：1151-1173.

[25]  呂兴，马兰芳，杨书红.男性HPV感染的流行病学研究进展[J].现代预防医学，2015，42（15）：2701-2703，2708.

[26]  Scheiner MA，Campos MM，Ornellas AA，et al. Human papillomavirus and penile cancers in Rio de Janeiro，Brazil：HPV typing and clinical features [J]. Int Braz J Urol，2008，34（4）：467-476.

[27]  Backes DM，Kurman RJ，Pimenta JM，et al. Systematic review of human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer [J]. Cancer Causes Control，2009，20（4）：449-457.

[28]  Norman I. Human papillomavirus and cervical cancer：detection of potential markers of disease progression using liquid-based cytology [M]. Huddinge：Karolinska Institutet，2015.

[29]  Lee IH，Park JB，Cheong M，et al. Antitumor therapeutic and antimetastatic activity of electroporation-delivered human papillomavirus 16 E7 DNA vaccines：a possible mechanism for enhanced tumor control [J]. DNA Cell Biol，2011，30（12）：975-985.

（收稿日期：2019-10-09  本文编辑：王晓晔）