胃癌腹膜转移治疗的研究进展

韩博涵 吕慧芳 陈小兵

[摘要] 胃癌腹膜转移发病率高，生存期短，是晚期胃癌死亡的主要原因之一。尽管胃癌腹膜转移的诊疗措施在不断进步，但胃癌腹膜转移患者的预后仍较差。有效预防胃癌腹膜转移的发生与胃癌腹膜转移的治疗同等重要。腹膜转移高危人群给予预防性腹腔热灌注化疗、术中腹腔灌注化疗、术后早期腹腔化疗及术后辅助化疗，可改善患者的预后。胃癌腹膜转移的治疗以全身化疗为主，可联合多种治疗手段，包括腹腔灌注化疗、靶向治疗及免疫治疗等，特别是转化治疗可明显改善胃癌腹膜转移患者的预后，但转化治疗人群的选择、方案的选择及转化的时机仍是目前的重点和难点。本文将对近年来胃癌腹膜转移治疗的研究现状进行概述，从而为临床实践提供一定的参考。

[关键词] 胃癌;腹膜转移;预防;治疗

[中图分类号] R735.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（a）-0028-05

[Abstract] Peritoneal metastasis of gastric cancer has high incidence and short survival time， which is one of the main causes of death in advanced gastric cancer. In spite of several advances have been made in diagnosis and treatment， the prognosis of patients with peritoneal metastasis is still lower. Effective preventive measures are as important as treatment of peritoneal metastasis. Hyperthemic intraperitoneal perfusion chemotherapy， extensive intraoperative peritoneal lavage， early postoperative intraperitoneal chemotherapy and postoperative adjuvant chemotherapy can improve the prognosis of patients with peritoneal metastasis in high-risk groups. The systemic chemotherapy is the main treatment for peritoneal metastasis of gastric cancer， which can be combined with a variety of treatment methods， including intraperitoneal chemotherapy， targeted therapy and immunotherapy. In particular， the conversion therapy can significantly improve the prognosis of gastric cancer patients with peritoneal metastasis. However， the selection of the groups， the regimens and the timing of the conversion therapy are still the current focus and difficulty. This article summarizes the research status of treatment for peritoneal metastasis of gastric cancer in recent years， thus providing some references for the clinical practice.

[Key words] Gastric cancer; Peritoneal metastasis; Prevention; Treatment

胃癌是全球第五大惡性肿瘤，也是全球第三大癌症相关死亡原因，对人类的健康造成了严重的威胁。在我国，胃癌的发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第三位及第二位。胃癌的转移是造成胃癌高死亡率的主要原因，其中，腹膜转移是进展期胃癌最常见的转移方式，占40%～63%。胃癌腹膜转移患者的中位生存期仅有4个月，是造成胃癌高死亡率的重要原因之一[1]。因此，有效预防胃癌腹膜转移的发生并进行精准的个体化治疗对提高晚期胃癌患者的生存率和生存质量至关重要。本文通过探究胃癌腹膜转移的治疗现状，以对胃癌腹膜转移的临床治疗提供参考。

1 胃癌腹膜转移的预防治疗

对于胃癌腹膜广泛转移的患者，任何治疗对延长患者的生存期均不会有很好的获益，只有积极采取有效的预防措施，才能延长患者生命，提高其生活质量。在胃癌手术中，严格遵守无瘤术操作原则，尽量避免手术操作导致的癌细胞在腹腔内脱落种植。对于有胃癌腹膜转移高危因素的患者，可采取预防性腹腔热灌注化疗（hyperthemic intraperitoneal perfusion chemot-herapy，HIPEC）、术中广泛腹腔灌洗（extensive intraoperative peritoneal lavage，EIPL）、术后早期腹腔化疗（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）、术后全身辅助化疗等对患者进行预防性治疗。

1.1 HIPEC

胃癌腹膜转移的早期以微转移为主，腹膜瘤结节体积小，转移灶在术中较难发现，发现时多已发生腹腔广泛播散，需及时进行预防性治疗。HIPEC是热疗、化疗和腹腔灌注的综合治疗，术中应用HIPEC可直接作用于癌细胞，影响腹膜微环境，以抑制癌细胞的种植和播散。有meta分析表明与单纯手术比较，HIPEC联合手术可提高胃癌腹膜转移患者的生存率，降低复发率，且安全性较高[2]，但HIPEC作为预防性治疗措施的临床证据不足，仍需大量临床数据支持。

1.2 EIPL

胃癌患者腹腔灌洗液癌细胞阳性率在D2淋巴清扫术后较开腹时升高。有研究表明，EIPL治疗联合胃癌全切术及充分D2淋巴结清扫可改善CY1/P0期胃癌患者的预后，提高生存率，降低腹膜转移率[3]。同时，有研究指出EIPL的加入可以提高D2淋巴结清扫胃切除术的安全性，减少术后短期并发症和伤口疼痛，可作为胃癌腹膜转移的预防性治疗手段[4]。

1.3 EPIC

术后早期（7～10 d）残余癌细胞增殖活跃，腹膜表面尚未发生粘连纤维化，此时EPIC可有效作用于残余癌细胞。EPIC通常在术后第1～4/5天進行，在伤口愈合之前行腹腔化疗可避免药物分配不均，同时能够最大限度地消除术后纤维蛋白上附着的癌细胞[5]。研究发现，手术联合EPIC的3年总生存率与无病生存率分别为74.3%、53.0%，单纯手术的3年总生存率与无病生存率分别为34.7%、7.5%，提示EPIC是一项安全有效的预防腹膜转移的手段[6]。细胞周期特异性药物，如氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-Fu）和紫杉类药物等为推荐用药。

1.4 术后全身辅助化疗

胃癌术后给予系统的全身辅助化疗是降低术后复发及转移的有效手段。目前临床上常用口服氟尿嘧啶类药物单药或联合奥沙利铂作为术后辅助化疗方案。

替吉奥（S-1）作为术后辅助化疗首选的氟尿嘧啶类药物不仅可以穿透血腹屏障，还可维持有效的药物浓度。Sasako等[7]证实S-1术后辅助治疗能够提高D2胃切除的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者的总生存率和无复发生存率。Kanda等[8]对140例Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者使用倾向性匹配分析发现S-1辅助化疗组较单纯手术预后更好，总体无复发率及总生存率均较高。氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂作为术后辅助化疗对胃癌腹膜转移的预防也有较好效果。经典实验发现，与单纯的D2胃切除术比较，卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）辅助化疗可显著提高无病生存期[9]。一项回顾性研究将S-1或卡培他滨联合奥沙利铂术后辅助化疗与术后单药S-1组比较，S-1组和XELOX组3年无病生存期在2A、2B、3A期间无显著差异（P > 0.05）。然而，辅助XELOX化疗对D2淋巴结清扫后3B期、3C期胃癌患者疗效优于S-1。S-1组在胃癌3B期及3C期的生存率低于XELOX组[10]。

从长远来看，术后预防性给予全身辅助化疗对延长胃癌患者的生存期、降低复发率及转移率有益，但化疗方案的选择需依据患者病情而定。

2 胃癌腹膜转移的治疗

2.1 全身系统化疗

对于已有明确胃癌腹膜转移的患者来说，全身系统化疗是治疗的基础。目前临床首选化疗方案是5-FU联合铂类，如S-1联合奥沙利铂或S-1联合顺铂（Cisplatin，CDDP）。由于紫衫类化疗药能有效的穿过血-腹膜屏障并能在腹腔内达到一定的药物浓度，S-1联合紫衫类在临床中也有应用。

2.2 腹腔灌注化疗

腹腔灌注化疗（intraperitoneal chemotherapy，IP）可提高局部药物浓度，降低全身不良反应，常作为全身系统化疗基础上的局部补充治疗。紫杉醇因其可穿过血-腹膜屏障、分子量大、结构复杂，腹腔清除延迟，可有效控制腹腔内游离癌细胞特性，常作为IP的首选。

为了提高腹腔内抗肿瘤药物浓度，减轻全身不良反应，新型药物传递系统被广泛探索。含有CDDP的明胶微球（Cisplatin-incorporated gelatin microspheres，GM-CDDP）是将聚合物胶束、微球和脂质体主要用作CDDP的药物传递载体，该载体无毒且可生物降解，通过腹腔注射持续释放CDDP。动物模型发现腹腔注射GM-CDDP小鼠比腹腔注射游离CDDP小鼠存活时间长，且GM-CDDP治疗小鼠体重并未减轻，肾毒性和血液毒性也较轻[11]。Yamashita等[12]报道了一种含有CDDP的明胶水凝胶颗粒（Cisplatin-incorporated Gelatin Gydrogel Granules，GMG-CDDP），与游离CDDP比较，有效延长了小鼠的生存时间且全身毒性较低。

加压腹腔内气雾剂化疗（pressuried intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）是一种新型的腹腔内化疗创新技术，该技术将微创（重复使用、生活质量好）、腹腔内给药（瘤内浓度高，全身毒性小）及加压汽化（更好的分布和渗透）等技术优势相结合，通过气溶胶的物理性质及压力提高化疗疗效[13]。系统回顾发现，在胃癌腹膜转移患者中，PIPAC术后生存时间为13.4～15.4个月[14]。CDDP和阿霉素为目前PIPAC主要应用药物，奥沙利铂在部分研究中也有应用[15-16]，但目前PIPAC药物最佳剂量、应用时机及不良反应等均在探索中。

2.3 手术治疗

对于确诊胃癌腹膜转移的患者除发生外科急症或化疗后出现明显腹膜缓解外，不推荐手术治疗[17]。然而一项真实世界研究发现，与单纯化疗比较，姑息性胃切除术联合化疗可提高胃癌腹膜转移患者的总生存率，化疗方案和手术方式对疗效均有一定影响，并初步表明以紫杉醇为基础的化疗方案更适合与姑息性胃切除术联合，且接受部分胃切除术患者比接受全胃切除术患者生存率更高[18]。肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合HIPEC已在临床应用多年。CRS可切除肉眼可见的病灶，HIPEC可清除微小病灶，多项研究已证实CRS联合HIPEC可有效延长胃癌腹膜转移患者生存期，提高患者生存率，但不能耐受手术或有其他部位远处转移者不适用该方案[19]。

轉化治疗是指对于确诊的手术切除不可根治的晚期胃癌、难以切除的局部进展期胃癌和有远处转移的晚期胃癌，通过化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等方案，将不可切除的肿瘤转变为有手术指征且能做到R0切除、延长无进展生存期、提高总生存率和生活质量的一种治疗[20-21]。胃癌腹膜转移目前常用转化治疗方案为多西他赛+CDDP+卡培他滨、多西他赛+CDDP+S-1和多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨三药联合方案。也有两药联合靶向治疗方案，对于HER-2阳性的患者使用S-1+奥沙利铂、XELOX联合曲妥珠单抗，化疗联合阿帕替尼等，均取得一定效果。但转化治疗患者的选择、最佳治疗时机及后续治疗方案的选定仍是难点。

2.4 靶向治疗和免疫治疗

全身靶向治疗方案如曲妥珠单抗、贝伐单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、安罗替尼等已在临床广泛应用，但有效的局部靶向治疗（radioimmunotherapy，RIT）仍在研究中。RIT是一种靶向放射性同位素治疗方法，该方法中抗体被用作放射性同位素治疗的载体，在治疗微转移或播散性肿瘤时具有较大优势。Li等[22]在胃癌腹膜转移的小鼠模型中使用211At-trastuzumab靶向放射治疗，发现腹腔内局部给予211At-trastuzumab能够显著延长HER-2阳性胃癌腹膜转移小鼠的生存时间，且几乎无白细胞减少、肝肾功能变化等不良反应发生。

免疫治疗是目前实体瘤治疗的热点，免疫检查点抑制剂PD-1抗体、PD-L1抗体及CTLA-4抑制剂都是当前研究的焦点。依据ATTRACTION-2和KEYNOTE-059研究结果，纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）已被美国、日本、韩国批准用于胃癌的三线治疗。Nivolumab是一种PD-1抗体，在ATTRACTION-2研究中，Nivolumab组较安慰剂组有较长的总体生存时间（8.59个月比4.14个月）、较高的总体生存率（26.2%比10.9%）和较长的无进展生存期（1.61个月比1.45个月）[23]。Pembrolizumab也是一种PD-L1抗体。KEYNOTE-059研究显示，Pembrolizumab能给之前接受过至少二线化疗、PD-L1阳性[合并阳性评分（CPS）≥1%]的晚期胃癌患者带来生存获益[24]。KEYNOTE-061研究显示用于PD-L1阳性（CPS≥1%）晚期胃癌或胃食管交界癌二线治疗时，与紫杉醇化疗比较，Pembrolizumab没有显著改善PD-L1阳性胃癌患者的总生存期和无进展生存期，但有更好的安全性，且其亚组分析显示Pembrolizumab在美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0，CPS更高或微卫星不稳定的患者中效果更好[25]。免疫检查点抑制剂治疗为晚期胃癌患者带来了新的曙光，免疫治疗也将成为晚期胃癌二线以后治疗的核心。

3 小结

胃癌腹膜转移的治疗效果不佳导致患者的预后极差，有效地预防胃癌腹膜转移的发生是改善胃癌患者预后的首要关键因素，而精准的治疗方案是提高胃癌腹膜转移患者生存率的根本。随着新药的研发，各种各式的治疗手段和方案层出不穷，特别是免疫治疗时代的到来为胃癌患者带来了新的希望。在这个提倡个体化诊疗的年代，如何早期预防及如何进行精准的个体化治疗以提高胃癌腹膜转移患者的生存率和生存质量，将是未来研究的方向和重点。

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（收稿日期：2019-10-24  本文編辑：张瑜杰）